新型吡嗪基杂环化合物的分子结构、计算机分子对接及抗菌活性研究

本研究针对日益严峻的细菌耐药性问题，由Mohamed R.Elmorsy团队设计合成了一系列新型吡嗪基杂环化合物（含吡啶、噻唑、吡唑等结构），通过分子对接（PDB:4DUH）和体外抗菌实验发现化合物5d对金黄色葡萄球菌（S. aureus）抑制率达18mm（与庆大霉素相当），其结合能（S=-7.4519 kcal/mol）揭示其通过氢键和π-氢键双重作用机制，为开发新型抗菌药物提供了先导化合物。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，传统抗菌药物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠杆菌的疗效日益受限。在这一背景下，含氮杂环化合物因其独特的生物活性成为抗菌药物研发的热点。吡嗪作为六元氮杂环，可通过干扰细菌细胞壁合成和蛋白质合成发挥抗菌作用，但其结构优化和机制研究仍有巨大探索空间。

来自埃及的研究团队在《BMC Chemistry》发表的研究中，以2-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪（3）为关键前体，通过迈克尔加成、环化缩合等反应构建了5大类15种新型杂环化合物（含吡啶酮5a-d、噻唑8-9、吡唑11、苯并吡喃14-15和吡唑并三嗪19a-b）。研究采用红外光谱（IR）、核磁共振（¹
H/¹³
C NMR）进行结构确证，通过琼脂扩散法评估抗菌活性，并运用MOE 2019软件进行DNA旋转酶亚基B（PDB:4DUH）的分子对接，结合瑞士ADME工具预测药代动力学特性。

合成与结构表征
通过Scheme 1-5所示的多步反应，团队成功获得收率51%-78%的目标化合物。以吡啶酮衍生物5d为例，其IR显示2219 cm^-1
处氰基特征峰，¹
H NMR中δ 8.43 ppm处出现硝基苯质子信号，¹³
C NMR中δ 160.35 ppm处酰胺羰基信号证实了结构。

抗菌活性
如表1所示，化合物5d对S. aureus（18 mm）和E. coli（13 mm）表现出广谱抑制，优于其他衍生物。值得注意的是，噻唑衍生物9对K. pneumoniae（14 mm）的抑制效果突出，而吡唑并三嗪19b则无显著活性，提示苯环4位硝基（5d）可能增强抗菌效能。

分子机制
如图2所示，5d与DNA旋转酶通过双重作用结合：氨基N20与Gly101形成氢键供体（2.95?），苯环与Asn46产生π-氢键（3.66?），其结合能（-7.4519 kcal/mol）接近庆大霉素（-7.9238 kcal/mol）。噻唑衍生物9（图3）则通过Lys103的π-氢键（4.10?）实现结合，印证了杂环骨架的靶向特异性。

药代动力学特性
瑞士ADME分析（表3）显示，吡啶酮类化合物5a-d具有121-167?²
的极性表面积（TPSA），口服生物利用度达高水平，且无Lipinski规则 violations。特别地，化合物7因分子量小（238.2 g/mol）、溶解度佳（iLOGP=0.73）被预测为最优候选。

该研究不仅揭示了吡嗪杂环的结构修饰策略，更通过化合物5d的卓越性能（抗菌活性与成药性平衡）为抗耐药菌药物开发提供了新思路。未来研究可进一步优化5d的硝基苯基团，或通过组合化学构建更多元杂环体系，以应对不断进化的细菌耐药机制。