"Start& Stop：PhysiCell与PhysiBoSS 2.0交互式模拟控制插件的开发与应用"

为解决多尺度生物模拟器中参数无法动态调整的难题，意大利都灵理工大学团队开发了Start& Stop插件，通过多级状态保存和停止控制功能，实现了肿瘤球体（3T3成纤维细胞）和肺癌侵袭模型的交互式协议优化。该研究发表于《BMC Bioinformatics》，显著提升了PhysiCell/PhysiBoSS 2.0在生物制造和药理学测试中的适应性，使体外实验模拟更接近真实场景。

　　

在计算生物学领域，多尺度模拟器已成为探索复杂生物系统行为的重要工具。以PhysiCell和PhysiBoSS 2.0为代表的混合模拟器，通过整合细胞力学、微环境扩散和细胞内布尔网络等多层次模型，为肿瘤发展和药物响应研究提供了全新视角。然而这些模拟器存在一个关键瓶颈：一旦启动模拟，所有参数即被固定，研究者无法根据实时观察调整实验方案——这严重限制了在生物制造流程优化或动态药物治疗策略测试等场景中的应用。

意大利都灵理工大学的Riccardo Smeriglio团队敏锐捕捉到这一技术缺口，开发出名为Start& Stop的创新插件。该成果发表于《BMC Bioinformatics》，通过引入"模拟断点"和"状态保存/恢复"两大核心功能，首次实现了多尺度生物模拟的交互式控制。就像为显微镜加装了智能调焦旋钮，研究者现在可以随时暂停三维肿瘤球体的生长过程，调整TNF刺激浓度或修改基因节点状态，然后从精确的暂停点继续实验——这种能力使得计算机模拟首次具备了体外实验的灵活性和响应性。

关键技术方法包括：1）基于C++开发的自动停止模块，可监测模拟时间或细胞状态（如抗药性细胞比例>80%）；2）多层级状态序列化技术，保存微环境浓度场（BioFVM）、细胞位置/表型及布尔网络状态（MaBoSS）；3）XML配置接口实现参数动态重载。测试采用3T3小鼠成纤维细胞肿瘤球体（23节点布尔模型）和A549肺癌侵袭模型（48节点EMT网络）两大经典案例。

Auto-stop功能验证
通过50次重复实验对比显示，在TNF刺激周期（每150分钟0.005 TNF/μm³
）下，启停组与连续模拟组的存活细胞（72.97±9.02 vs 71.90±3.43秒）、坏死细胞和凋亡细胞分布无显著差异（p>0.05），证实插件不会引入模拟偏差。

动态治疗方案演示
当连续给予0.1 TNF/μm³
导致80%细胞产生抗性时（图4a），插件自动暂停并切换为脉冲给药模式（每150分钟0.005 TNF/μm³
），成功逆转抗性（图4b）。反之，当初始剂量不足时（图4c），通过监测存活细胞数触发方案调整，显著提升疗效（图4d）。

EMT过程干预
在肺癌侵袭模型中，通过1440分钟时强制激活SRC节点（图6b），使上皮细胞迅速转化为间质细胞，证实插件可模拟光遗传学等外部干预对转移过程的调控。

计算效能分析
存储开销与模型复杂度成正比：肿瘤球体案例（263细胞）产生1.6MB状态文件，肺癌案例（377细胞）需3.2MB。时间分解显示主要开销仍来自主循环计算（T_main
），启停操作仅增加7-15%额外耗时（表1）。

这项研究的突破性在于创建了首个支持"观察-调整-继续"范式（图2）的多尺度模拟框架。其创新价值体现在三方面：1）技术层面，通过流式运算符实现异构建模元素（PDE微环境、Agent细胞、布尔网络）的状态同步保存；2）应用层面，使计算机模拟能真实反映体外实验的动态调整过程；3）方法论层面，为生物制造参数优化（如组织工程培养条件）和自适应治疗策略（如根据肿瘤响应调整给药）提供了新工具。

未来工作将聚焦于：1）多版本状态存档支持回溯分析；2）开发可视化参数调整界面。该插件已开源（GitHub/PhysiSandS），其设计理念可能重塑计算生物学实验范式，推动数字孪生技术在精准医疗中的深度应用。