综述：细胞外囊泡作为导弹增强溶瘤病毒抗肿瘤疗效：从溶瘤扩散和抗肿瘤免疫到靶向递送

这篇综述系统探讨了细胞外囊泡(EVs)与溶瘤病毒(OVs)协同抗肿瘤的机制与应用。文章详细阐述了EVs如何作为天然载体增强OVs的肿瘤靶向性、保护病毒免受免疫清除、促进溶瘤扩散，并通过递送肿瘤抗原和免疫刺激分子重塑肿瘤微环境(TME)。研究强调了EV-OV联合策略在克服传统病毒疗法局限性方面的潜力，为开发新型癌症治疗提供了多靶点(如CD47/PD-1/STING通路)整合方案。

　　

引言

癌症作为全球主要死亡原因，传统疗法存在显著局限性。溶瘤病毒(OVs)因其选择性杀伤肿瘤细胞的特性成为新兴治疗平台，但面临免疫清除和靶向性不足等挑战。细胞外囊泡(EVs)作为天然递送载体，正被探索用于增强OVs疗效的创新型策略。

溶瘤病毒概述

OVs包括天然存在和基因改造病毒，如腺病毒(Ad)、痘苗病毒(VV)和单纯疱疹病毒(HSV-1)。2015年FDA批准的首个OV药物T-VEC（表达GM-CSF的HSV-1）标志着领域重大突破。OVs通过三重机制发挥作用：

1. 直接溶瘤：利用肿瘤细胞异常代谢（如Ras通路激活）和干扰素信号缺陷选择性复制
2. 免疫激活：释放肿瘤相关抗原(TAAs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"
3. 血管破坏：靶向肿瘤血管内皮细胞表达抗血管生成因子

细胞外囊泡生物学

EVs主要包含外泌体（30-200nm，内体起源）和微泡（50-1000nm，质膜出芽）。其生物发生依赖ESCRT复合物途径，携带蛋白质、核酸和脂质等生物活性物质。肿瘤微环境(TME)中，EVs参与细胞间通讯，具有双重作用：

• 促瘤功能：诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化
• 抑瘤功能：递送PTEN等抑癌因子

EV-OV协同机制

1. 增强病毒传播
OV感染后，肿瘤细胞分泌的EVs（如Reo-EVs）携带完整病毒颗粒和病毒组分，通过非经典内吞途径感染周围细胞，突破受体限制（如CAR阴性肿瘤）。研究发现腺病毒OBP-301感染的EVs可介导远隔效应。

2. 免疫调节
EVs递送病毒编码的免疫刺激分子（如CD40L/4-1BBL）促进树突细胞(DCs)成熟，上调MHC和共刺激分子。VSV感染产生的EVs-VSV富含干扰素刺激基因(ISGs)产物，增强CD8⁺
T细胞浸润。

3. 靶向递送
肿瘤来源EVs表面整合素（如α6β4）赋予器官趋向性。CD47修饰可延长循环半衰期，工程化EVs（如VSV-G修饰）增强肿瘤靶向。

临床转化挑战

当前EV-OV平台需解决：

• 规模化生产：采用EV模拟技术提高产量
• 精准靶向：整合iRGD肽等靶向元件
• 免疫逃逸：过表达"别吃我"信号（如CD47）

未来展望

EV-OV联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）和化疗药物（如阿霉素）的"三管齐下"策略，通过时空控制释放机制，有望实现：

1. 原位溶瘤
2. 系统免疫激活
3. 转移灶清除
   该领域需进一步开展单细胞测序等研究解析时空动力学特征。