叶酸对青少年PFAS暴露所致血脂异常及动脉粥样硬化指数的抑制作用机制研究

本研究针对全氟和多氟烷基物质(PFAS)暴露与青少年血脂代谢紊乱及早期动脉粥样硬化的关联机制不明问题，通过分析美国国家健康与营养调查(NHANES)2005-2018年数据，结合贝叶斯核机回归(BKMR)和加权分位数和回归(WQS)模型，首次揭示PFAS混合物与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及动脉粥样硬化指数(AIP)呈正相关，并发现红细胞叶酸(RBC folate)能显著抑制PFAS与TG/AIP的关联。网络毒理学进一步证实PFAS通过PPARγ/ALB等靶点干扰脂代谢，而叶酸可能通过调控半胱天冬酶-1(caspase-1)缓解炎症反应。该成果为青少年心血管健康干预提供了新策略。

　　

全氟和多氟烷基物质(PFAS)作为持久性环境污染物，已广泛存在于日常生活用品中，从食品包装到防水服装，几乎无处不在。这些"永远的化学品"因其极强的稳定性在环境中难以降解，并通过食物链在人体内蓄积。近年来，越来越多的证据表明PFAS暴露与代谢紊乱密切相关，特别是在生长发育关键期的青少年群体中，其影响可能更为深远。然而，PFAS如何干扰青少年脂质代谢平衡，是否会促进早期动脉粥样硬化发生，以及是否存在有效的干预措施，这些关键科学问题仍未得到充分解答。与此同时，叶酸作为一种重要的B族维生素，不仅参与一碳代谢，还与心血管健康密切相关。有趣的是，已有研究发现叶酸与PFAS在人体内的转运存在竞争关系，这为探索叶酸对PFAS毒性的干预作用提供了理论依据。

为回答这些问题，中南大学第三湘雅医院的研究团队开展了一项创新性研究，通过整合流行病学调查与计算生物学方法，系统揭示了PFAS暴露对青少年心血管健康的潜在危害及叶酸的保护作用。研究团队分析了美国国家健康与营养调查(NHANES)2005-2018年间1099名12-19岁青少年的数据，采用加权广义线性回归、BKMR和WQS模型评估了四种常见PFAS(全氟辛酸PFOA、全氟辛烷磺酸PFOS、全氟壬酸PFNA和全氟己烷磺酸PFHxS)与血脂参数及AIP的关联。为深入探索机制，研究还运用网络毒理学预测了PFAS与叶酸的潜在作用靶点，并通过分子对接验证了关键相互作用。

研究主要采用了以下关键技术方法：基于NHANES数据库的横断面研究设计，应用BKMR和WQS模型分析混合污染物效应；通过中介效应模型评估红细胞叶酸(RBC folate)的调节作用；采用网络毒理学方法(包括SwissTargetPrediction、STRING和Cytoscape)构建"成分-靶点-疾病"网络；利用AutoDock Vina进行分子对接验证核心靶点结合活性。

研究结果部分，在"加权广义线性回归模型分析"中发现，调整所有协变量后，PFOS与LDL-C(β=0.07)和TC(β=0.10)呈显著正相关；PFNA、PFOS和PFOA均与TG(β=0.07-0.06)和AIP(β=0.04-0.05)正相关。在"WQS回归模型"中，PFAS混合物与LDL-C、TC、TG和AIP均呈正相关，其中PFOS对LDL-C(权重0.89)和TC(0.94)贡献最大。性别分层分析显示，男性青少年中PFAS与血脂参数的关联更强，而女性中红细胞叶酸的抑制作用更显著。

"BKMR模型分析"进一步证实，当其他PFAS固定于中位数时，PFOS浓度每增加一个四分位间距，LDL-C、TC和AIP分别升高0.13-0.18 mmol/L、0.19-0.22 mmol/L和0.04单位。后验包含概率(PIP)分析显示PFOS对LDL-C(PIP=0.85)和AIP(0.90)影响最为关键。

在"红细胞叶酸的抑制作用分析"中，研究发现红细胞叶酸对PFOA、PFOS、PFNA与TG的关联分别产生25%、37.5%和12.5%的抑制效应；对PFAS与AIP的关联抑制率达16%-25%。这种抑制作用在女性中更为明显，如PFOS与TG的关联被抑制达57%。

"网络毒理学分析"揭示了PFAS影响血脂代谢的核心机制：ALB、PPARγ、核受体亚家族1H组成员4(NR1H4)和白细胞介素-10(IL-10)被鉴定为关键靶点。KEGG富集分析表明PFAS主要通过PPAR信号通路、核受体活性和胆汁酸代谢途径干扰脂质平衡。特别值得注意的是，叶酸与PFAS共享caspase-1和碳酸酐酶2(CA2)两个动脉粥样硬化相关靶点，分子对接验证了PFNA与PPARγ(-8.5 kcal/mol)等高亲和力结合。

研究结论与讨论部分指出，这是首项全面评估PFAS混合物对青少年血脂谱和AIP影响的研究，同时揭示了红细胞叶酸的潜在保护作用。从公共卫生角度，维持正常叶酸水平可能是预防PFAS所致代谢紊乱的可行策略。机制上，PFAS可能通过双重激活PPARα/γ通路，既促进脂肪生成又抑制胆固醇清除，而叶酸则可能通过调节caspase-1介导的细胞焦亡和炎症反应发挥拮抗作用。该研究的创新性在于将大规模人群数据与计算生物学相结合，为环境污染物健康风险评估提供了新范式。

然而，研究也存在一定局限性，如横断面设计难以确定因果关系，未能涵盖所有潜在混杂因素，以及网络毒理学预测靶点需实验验证等。未来研究应开展纵向队列追踪，并利用类器官或动物模型深入阐明叶酸干预的具体分子机制。总体而言，这项发表于《Lipids in Health and Disease》的研究为理解环境污染物与代谢健康的复杂关系提供了重要证据，也为青少年心血管疾病早期预防提出了营养干预新思路。