血浆脂质组在慢性肾脏病发生发展中的因果作用：双样本孟德尔随机化研究揭示新型生物标志物

本研究通过孟德尔随机化(MR)技术，首次系统评估了179种血浆脂质物种与慢性肾脏病(CKD)及其相关表型的因果关系。研究发现33种脂质与CKD发生发展显著相关，其中固醇酯(27:1/18:2)升高和磷脂酰胆碱(16:1_20:4)降低与尿白蛋白肌酐比(UACR)增加存在强因果关系。该研究为CKD早期诊断提供了新型脂质生物标志物，并为靶向脂质代谢干预策略奠定理论基础。

　　

慢性肾脏病(CKD)正成为全球公共卫生的重大挑战，预计到204年将成为全球第五大死因。传统诊断标志物在早期CKD中敏感性不足，而流行病学研究发现的脂质代谢异常与CKD关联常受混杂因素干扰。北京中医药大学东直门医院Jiaming Su等研究者创新性地采用孟德尔随机化(MR)方法，通过分析7,174人的脂质组数据和近百万人的肾脏表型数据，揭示了特定脂质分子对CKD的因果影响。该成果发表于《Diabetology》杂志，为理解脂质代谢紊乱在CKD中的作用机制提供了遗传学证据。

研究团队主要运用双样本MR分析框架，从芬兰GeneRISK队列获取179种血浆脂质的GWAS数据，并与FinnGen联盟的CKD、糖尿病肾病(DKD)、高血压肾病(HKD)及肾功能指标(eGFR、UACR等)数据进行关联分析。采用逆方差加权(IVW)作为主要分析方法，辅以加权中位数、MR-Egger等方法验证，并通过Cochran's Q检验、留一法分析确保结果稳健性。

主要结果

1. CKD发生风险：发现12种脂质与CKD风险显著相关，其中神经酰胺(d40:1)等6种脂质增加风险，而磷脂酰胆碱(14:0_16:0)等6种具有保护作用。
   

   

2. DKD特异性脂质：固醇酯(27:1/16:1)等4种脂质促进DKD发生，磷脂酰胆碱(18:1_20:3)则显示保护效应。

3. 肾功能指标关联：

• UACR：固醇酯(27:1/18:2)每升高1单位使UACR增加1.2-3.7%(P<0.05)，而磷脂酰胆碱(16:1_20:4)降低4.6-1.5%。
  
  
• eGFR：6种磷脂酰胆碱变体与肾功能下降显著相关。

机制讨论
研究发现不同结构脂质通过特异性途径影响肾脏：

1. 固醇酯(CE)：通过促进肾小球系膜细胞胆固醇沉积激活氧化应激；
2. 鞘脂(SL)：介导胰岛素抵抗和炎症反应；
3. 磷脂酰胆碱(PC)：其代谢产物花生四烯酸(20:4)可调节肾小球血流动力学。

该研究首次从遗传角度证实特定脂质分子与CKD的因果关系，突破传统血脂指标的局限性。发现的脂质标志物为早期诊断提供新工具，同时为开发靶向脂质代谢的肾病治疗策略指明方向。未来需进一步探索脂质交互网络及下游信号通路，推动个体化干预方案的建立。