综述：Tirzepatide：阿尔茨海默病的新型治疗方法

这篇综述深入探讨了双重GLP-1/GIP受体激动剂Tirzepatide（TRZ）在阿尔茨海默病（AD）中的潜在治疗作用，重点分析了其通过调节PI3K/AKT/GSK3β通路、抑制Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，以及改善脑胰岛素抵抗（BIR）和神经炎症的分子机制。文章还强调了TRZ对2型糖尿病（T2D）和肥胖相关AD风险的干预价值，为AD治疗提供了新的多靶点策略。

　　

Tirzepatide：阿尔茨海默病治疗的新曙光

引言
Tirzepatide（TRZ）作为新型GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体双重激动剂，近期获批用于2型糖尿病（T2D）和肥胖治疗。值得注意的是，T2D和肥胖通过诱发外周低度炎症和氧化应激，进而促进中枢神经炎症和氧化应激的发展，两者均被视为阿尔茨海默病（AD）发生发展的潜在风险因素。AD作为最常见的神经退行性疾病和痴呆的主要病因，其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经纤维缠结（NFTs）形成。TRZ通过靶向T2D和肥胖相关的炎症与氧化应激，可能减轻AD神经病理学改变，但其具体神经保护机制尚未完全阐明。

AD的发病机制
AD的病理核心是Aβ肽的细胞外沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的NFTs。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β和γ分泌酶切割产生，而α分泌酶介导的非淀粉样蛋白途径则生成具有神经保护作用的可溶性APPα（sAPPα）。Aβ聚集通过激活CDK5促进tau蛋白过度磷酸化，同时激活小胶质细胞释放促炎因子，抑制胰岛素受体底物1（IRS-1），导致脑胰岛素抵抗（BIR）。此外，T2D和肥胖通过外周胰岛素抵抗（IR）、晚期糖基化终产物（AGEs）积累及自噬功能障碍，进一步加剧AD病理进程。

TRZ的神经保护作用
1. 调节神经元葡萄糖代谢
TRZ通过激活GLP-1受体上调GLUT1/3/4葡萄糖转运体表达，改善脑能量代谢。在AD模型中，TRZ通过恢复PI3K/AKT/GSK3β信号通路，显著减轻Aβ诱导的BIR和突触功能障碍。GSK3β作为tau蛋白磷酸化的关键激酶，其抑制可减少NFTs形成。

2. 促进神经元存活与再生
TRZ通过激活GIP受体增强脑源性神经营养因子（BDNF）和CREB信号，促进神经干细胞增殖与分化。实验显示，TRZ上调miR-29c-5p表达，进而增加生长相关蛋白43（GAP-43）和微管相关蛋白2（MAP2）的合成，改善突触可塑性。在肥胖小鼠模型中，TRZ通过SIRT3-NLRP3轴抑制神经炎症，挽救高脂饮食诱导的认知损伤。

TRZ对肥胖和T2D相关AD的干预
1. 改善肥胖相关病理
肥胖通过脂肪组织炎症和瘦素抵抗促进AD发展。TRZ通过双重激活GIP/GLP-1受体，使肥胖患者体重持续降低20%，并调节瘦素/脂联素平衡。临床研究（如SURMOUNT-4试验）证实，每周一次TRZ给药可维持长期减重效果。

2. 缓解T2D相关损伤
T2D通过AGEs积累和自噬缺陷加剧AD病理。TRZ通过ERK信号通路抑制脂肪组织M1型巨噬细胞活化，减轻外周炎症。在糖尿病大鼠中，TRZ显著改善海马Aβ清除障碍和空间记忆损伤，其机制涉及IL-17信号通路抑制。

分子机制全景
TRZ的多靶点作用涵盖：

• 外周效应：改善糖脂代谢、抑制低度炎症
• 中枢效应：调节PI3K/AKT/GSK3β通路、上调BDNF/CREB
• 表观遗传调控：激活miR-29c-5p/GAP-43/MAP2神经再生轴
• 细胞保护：增强自噬、减少氧化应激和ERS

展望
尽管临床前研究显示出TRZ在AD治疗中的广阔前景，其神经保护效应仍需大规模临床试验验证。未来研究应重点关注TRZ对散发性AD患者的认知改善作用，以及长期用药的安全性和耐受性。这种双重受体激动剂可能成为AD综合治疗的新基石。