综述：克服癌症免疫治疗中的耐药机制——新方法与联合策略

（编辑推荐）本文系统探讨了癌症耐药性（Drug resistance）的分子机制，包括基因突变、外排泵（efflux pumps）、信号通路重编程和肿瘤微环境（TME）影响，重点提出免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性细胞疗法（ACT）与靶向药物的联合策略，强调生物标志物驱动的精准医学对改善疗效的关键作用。

　　

Abstract
癌症细胞耐药性已成为现代肿瘤学的核心挑战。最新研究揭示了耐药性的四大分子支柱：①基因突变（如TP53^R175H
等驱动突变）；②ABC转运蛋白家族（如P-gp/ABCB1）介导的药物外排；③PI3K/AKT/mTOR等信号通路异常激活；④肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞（MDSCs、TAMs）的浸润。这些机制共同构成"耐药生态位"。

靶向与联合治疗新范式
基于CRISPR筛选发现，将传统细胞毒药物（如紫杉醇）与PARP抑制剂（奥拉帕尼）联用，可通过协同诱导BRCA1/2缺陷细胞的合成致死效应。临床前数据显示，这种组合使肿瘤退缩率提升3.2倍（p<0.001）。表观遗传调节剂（HDAC抑制剂）联合PD-1单抗，显著增强CD8⁺
T细胞浸润深度（从15%增至42%）。

免疫治疗突破方向
免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1）的响应率受TME中IFN-γ信号调控。单细胞测序揭示，耐药患者存在T细胞耗竭标志物（TIM-3^high
LAG-3^high
）的克隆扩增。过继性细胞疗法（CAR-T/TCR-T）通过基因编辑敲除TGF-βR2，可突破基质屏障，实体瘤小鼠模型显示生存期延长2.7倍。

精准医学实践路径
循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测发现，EGFR^T790M
突变丰度>5%预示奥希替尼耐药。多组学分析建立的耐药预测模型（AUC=0.92）整合了HLA分型、TMB值和PD-L1 CPS评分。正在进行的BATTLE-3临床试验（NCT05188962）首次采用实时活检指导治疗切换。

未来展望
器官芯片（Organ-on-a-Chip）技术可模拟TME动态演化，加速耐药机制解析。人工智能算法（如DeepDR）已能预测82%的潜在耐药组合靶点。表观遗传时钟分析提示，耐药克隆出现早于影像学进展6.5个月，为干预窗口期提供了新标尺。