COVID-19与特发性肺纤维化中中性粒细胞转录组学的共性机制：NETosis与Activin/Follistatin轴的交叉调控

本研究通过转录组学分析揭示了COVID-19和特发性肺纤维化（IPF）患者外周血中性粒细胞的共享炎症特征，发现两者均存在NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成）倾向和Activin/Follistatin系统失调。研究人员结合RNA测序和免疫荧光技术，证实了中性粒细胞在病毒性和非感染性肺疾病中的核心作用，为靶向调控中性粒细胞过度激活提供了新策略。

　　

研究背景与意义
当SARS-CoV-2病毒引发全球疫情时，科学家们很快发现重症患者常伴随“细胞因子风暴”和致命的肺部纤维化。与此同时，另一种不明原因的肺部疾病——特发性肺纤维化（IPF）患者也表现出类似的病理特征：中性粒细胞异常激活、炎症失控和肺组织瘢痕形成。这两种看似无关的疾病背后，是否隐藏着相同的免疫机制？希腊生物医学研究基金会的研究团队通过解码中性粒细胞的“分子语言”，揭示了这一谜题的关键答案。

研究方法
研究团队采集了11例COVID-19患者和6例IPF患者的外周血样本，通过密度梯度离心分离中性粒细胞，进行RNA测序（RNA-Seq）分析。采用DESeq2算法识别差异表达基因（DEGs），通过GeneCodis4和GSEA进行通路富集分析。此外，对IPF患者肺活检组织进行组蛋白H3和髓过氧化物酶（MPO）免疫荧光染色验证NETs形成。临床数据包括绝对中性粒细胞计数（ANC）、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和Activin/Follistatin血清水平。

研究结果

1. COVID-19中性粒细胞的转录组特征
RNA-Seq分析显示，COVID-19患者中性粒细胞有2536个基因上调、1937个基因下调（图1B）。上调基因富集于干扰素信号、TLR（Toll样受体）通路和自噬相关路径（图1C），同时翻译相关基因显著抑制。GSEA分析证实了NF-κB介导的炎症反应和I/II型干扰素应答的激活（图1D）。值得注意的是，自噬和染色质重塑通路的激活提示NETosis倾向，这与COVID-19患者广泛观察到的NETs沉积现象一致。

2. Activin/Follistatin轴与疾病严重度关联
血清Activin-A、Activin-B和Follistatin水平与中性粒细胞炎症基因表达呈正相关（图2B），其中Follistatin相关性最强。这一发现与此前报道的Activin/Follistatin系统失调预测COVID-19死亡率的结果相呼应。

3. IPF中性粒细胞的共享炎症特征
IPF患者中性粒细胞转录组与COVID-19高度重叠（图5A），82%的上调基因（如TLR通路、TGFβ信号）和75%的下调基因（如翻译相关基因）呈现相同趋势（图5B）。免疫荧光证实IPF肺组织中存在显著的组蛋白H3⁺
MPO⁺
NETs结构（图4），首次在组织水平验证了IPF的NETosis现象。

4. 疾病特异性差异
COVID-19中性粒细胞表现出更强的干扰素信号但更弱的氧化磷酸化活性，可能反映“免疫耗竭”状态；而IPF中性粒细胞则维持更强的脱颗粒能力（图5C）。

结论与展望
该研究揭示了COVID-19和IPF共享的“中性粒细胞超活化分子标签”，其特征是NETosis相关通路激活和Activin/Follistatin轴失调。这一发现不仅解释了两种疾病相似的病理基础，还为开发广谱抗炎疗法（如靶向NETs的DNase I或调节Activin信号）提供了依据。研究者特别指出，Follistatin可作为预测疾病进展的生物标志物，而中性粒细胞转录组特征或将成为评估肺炎症的新指标。未来研究需在更大队列中验证这些发现，并探索靶向干预对肺纤维化进程的影响。

（注：全文基于Respiratory Research期刊论文，所有数据与结论均来自原文，未添加非文献内容）