炎症巨噬细胞来源衣康酸通过抑制TET2介导的表观遗传调控缓解类风湿关节炎骨破坏

本研究揭示了TNF-α诱导的巨噬细胞特异性代谢物衣康酸（ITA）通过抑制DNA去甲基化酶TET2活性，调控破骨细胞关键基因表达，从而缓解类风湿关节炎（RA）骨破坏的新机制。研究人员发现RA患者滑液中ITA显著升高，通过构建Irg1-/- /TNF-Tg杂交小鼠模型证实巨噬细胞源性ITA可抑制破骨细胞过度活化。该研究为RA治疗提供了新型代谢-表观联合干预策略，相关成果发表于《Bone Research》。

　　

类风湿关节炎（RA）作为典型的自身免疫性疾病，其核心病理特征包括慢性滑膜炎症和进行性骨破坏。尽管TNF-α抑制剂等生物制剂已广泛应用于临床，但仍有部分患者出现治疗抵抗或副作用。近年来，免疫代谢重编程在RA发病中的作用备受关注，特别是巨噬细胞极化与破骨细胞活化之间的代谢对话机制尚不明确。更关键的是，关于代谢物如何通过表观遗传调控参与RA骨破坏的研究仍属空白。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队发现，在RA患者滑液和血清中，巨噬细胞特异性代谢物衣康酸（Itaconate, ITA）水平显著升高，且与疾病活动度正相关。通过构建Irg1^-/-
/TNF-Tg杂交小鼠模型，研究人员首次揭示TNF-α通过诱导巨噬细胞表达Irg1促进ITA合成，分泌的ITA通过抑制破骨细胞内TET2介导的DNA去甲基化，下调Acp5、Ctsk等骨吸收相关基因表达，从而缓解关节骨侵蚀。该研究发表于《Bone Research》，为RA治疗提供了"代谢-表观"协同调控的新视角。

研究主要采用以下技术方法：1）临床样本代谢组学分析RA患者滑液差异代谢物；2）构建Irg1^-/-
、Tet2^-/-
及TNF-Tg多种基因工程小鼠模型；3）μCT量化骨微结构参数；4）hMeDIP-qPCR检测5hmC修饰水平；5）单细胞转录组解析IRG1⁺
髓系细胞亚群特征。

【Itaconate is a signature metabolite of rheumatoid arthritis】
通过LC-MS/MS代谢组学分析发现，RA患者滑液中ITA水平显著高于骨关节炎（OA）组，且与血清TNF-α浓度呈强相关（r=0.6828）。单细胞测序显示IRG1⁺
髓系细胞在RA滑膜中比例升高近10倍，且富集于STAT1⁺
CXCL10⁺
炎症亚群。临床队列分析证实活动期RA患者血清ITA水平显著高于缓解期，提示其作为疾病活动度标志物的潜力。

【Irg1 deficiency induces a more severe bone destruction phenotype】
TNF-Tg/Irg1^-/-
双突变小鼠较TNF-Tg单转基因小鼠表现出更早的关节炎发病（6周 vs 8周）和更严重的骨侵蚀（BV/TV降低37%）。μCT三维重建显示踝关节骨小梁结构破坏加剧，组织学检测证实滑膜炎症评分和TRAP⁺
破骨细胞数量显著增加。RNA-seq分析发现差异基因主要富集于破骨细胞分化通路。

【Itaconate inhibits Tet2 to suppress osteoclast-associated genes】
DNA点杂交和hMeDIP-qPCR证实，ITA衍生物4-辛基衣康酸（OI）可降低破骨细胞基因组5hmC水平，特异性抑制Acp5、Ctsk、Mmp9基因启动子区去甲基化。Western blot显示OI处理使上述蛋白表达降低2-3倍。α-酮戊二酸（α-K