中国HIV-1精英中和者中发现的强效广谱CD4结合位点中和抗体FD22兼具卓越ADCC活性

本研究从中国HIV-1精英中和者体内分离出新型CD4bs抗体FD22，其源自罕见IGHV3-30胚系基因，具有37%高频体细胞超突变和20个氨基酸的独特CDRH3环。该抗体对145株HIV-1假病毒的中和率达82%，对中国主要流行株CRF07_BC/CRF01_AE展现突出中和活性，并通过AlphaFold3预测揭示其通过R102残基与Env关键区域互作的分子机制。FD22兼具强效ADCC功能，为HIV治疗和疫苗设计提供新策略。

　　

在全球艾滋病防治领域，HIV-1病毒的高度变异性始终是疫苗和治疗开发的重大挑战。尽管广泛中和抗体(bNAbs)展现出对抗病毒变异的潜力，但现有抗体对亚洲主要流行毒株CRF07_BC（具有高传播性和V1区过度糖基化特征）和CRF01_AE（导致免疫恢复较差）的中和效果有限。更棘手的是，传统CD4bs抗体多源自IGHV1-2 * 02胚系，且缺乏清除感染细胞的ADCC功能，这促使科学家寻找具有双重功能的新型抗体。

复旦大学等机构的研究团队从一名23年未接受抗病毒治疗的中国HIV-1精英控制者(P27)体内，分离出具有突破性特征的CD4bs抗体FD22。该研究通过单B细胞克隆技术获得抗体后，综合运用假病毒中和实验、生物层干涉技术(BLI)、流式细胞术和AlphaFold3结构预测等方法，系统揭示了FD22的独特生物学特性。研究发现FD22对包含中国主要流行株在内的145株HIV-1假病毒的中和率达82%，其源自罕见IGHV3-30胚系基因，具有创纪录的37%体细胞超突变率和20个氨基酸的CDRH3环。更引人注目的是，FD22能诱导80%的ADCC活性，远超对照抗体10-1074。相关成果发表在《Cell Discovery》期刊。

关键技术包括：从HIV感染者分离记忆B细胞进行单克隆抗体生产；构建145株HIV-1假病毒的中和评价体系；使用生物层干涉仪测定抗体-抗原结合亲和力；通过Jurkat-Lucia NFAT-CD16a报告系统评估FcyRIIIa激活；采用AlphaFold3预测抗体-抗原复合物结构；建立潜伏病毒再激活模型评价抗体对病毒库的清除能力。

【Isolation and characterization of FD22】
研究团队从CD4⁺
T细胞计数保持559个/μL的精英控制者P27体内分离记忆B细胞，发现源自IGHV3-30 * 04胚系的FD22重链具有37%突变率，其20个氨基酸的CDRH3长度在CD4bs抗体中极为罕见。竞争ELISA证实FD22特异性靶向CD4bs，但不与3BNC117/1-18抗体竞争结合，提示独特表位特征。

【Neutralizing activity】
在包含中国主要流行株的145株病毒 panel中，FD22展现出与"金标准"VRC01相当的广谱性（中和率82% vs 88%），但对CRF07_BC的中和率显著优于VRC01（88% vs 75%）。在潜伏感染ACH-2细胞模型中，FD22能有效抑制TNF-α/panobinostat再激活的病毒。

【ADCC机制研究】
流式分析显示FD22对HIV感染细胞系结合力优于VRC01。通过Jurkat-Lucia NFAT-CD16a系统证实FD22可强力激活FcyRIIIa信号（达10-1074水平）。LDH释放实验显示FD22在200μg/mL时诱导80%细胞毒性，其通过CD107a表达和IFN-γ/MIP-1β释放激活NK细胞的功能显著优于VRC01。

【结构解析】
AlphaFold3预测显示FD22通过CDRH3的R102残基与Env的Loop D、CD4 BLP和V5 loop形成独特相互作用。点突变证实R102A突变使中和活性降低28倍，而电荷反转突变R102E/D导致769倍活性丧失。自体病毒SGA14的反向突变实验验证T283、S364等残基对中和敏感性的关键作用。

该研究首次报道了源自IGHV3-30胚系的强效CD4bs抗体，其通过超长CDRH3的静电相互作用实现广谱中和，同时保留卓越的ADCC功能。FD22对中国流行株的突出活性为区域化治疗提供新选择，其结构特征为设计兼具中和和清除功能的下一代疫苗免疫原提供模板。研究还证实AlphaFold3在抗体-抗原复合物预测中的实用性，为理性抗体设计开辟新途径。这些发现不仅拓展了HIV抗体治疗的武器库，更揭示了胚系基因多样性与抗体功能的新关联，对发展"功能性治愈"策略具有重要启示。