METTL5基因剪接突变导致中国家族性小头畸形相关全面发育迟缓的致病机制研究

来自中国的研究团队针对小头畸形相关全面发育迟缓(GDD)和智力障碍(ID)的遗传病因展开研究，通过全外显子测序(WES)和剪接分析技术，首次发现METTL5基因纯合内含子突变(c.224+5 G>A)导致外显子2跳跃及115-bp缺失，证实该突变通过影响18S rRNA甲基化通路致病。该研究为METTL5相关神经发育障碍的基因诊断提供新依据。

　　

小头畸形相关全面发育迟缓(GDD)和智力障碍(ID)作为一组复杂的神经发育异常，其病因呈现高度异质性。甲基转移酶样蛋白5(METTL5)因参与18S核糖体RNA(rRNA)甲基化修饰而备受关注，该蛋白功能缺陷已被证实与小头畸形相关神经发育障碍存在关联。

研究团队对一名表现为GDD和原发性小头畸形的2岁女童展开系统研究。通过全外显子测序(WES)技术锁定致病突变后，采用桑格测序进行家系验证，发现患儿携带METTL5基因(NM_014168.4)纯合内含子突变c.224+5 G>A。为阐明该突变的致病机制，研究人员创新性地构建微型基因剪接报告系统，结合体内逆转录PCR(RT-PCR)实验，证实该突变导致外显子2异常跳跃，产生缺失115个碱基的异常转录本。生物信息学分析进一步支持该突变的致病性。

这项研究在国际上首次报道METTL5内含子突变(c.224+5 G>A)导致的中国家族性病例，不仅拓展了该基因的突变谱系，更重要的是通过实验验证内含子突变可通过影响pre-mRNA剪接导致蛋白功能缺陷。该发现为理解METTL5在神经发育中的作用提供了新视角，为相关疾病的基因诊断和遗传咨询奠定了理论基础。