胸腺模拟细胞的发育轨迹与进化起源：揭示脊椎动物中枢免疫耐受的新机制

研究人员针对胸腺微环境中外周组织模拟细胞（mimetic cells）的发育起源与进化机制这一关键科学问题展开研究，通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）和跨物种比较分析，揭示小鼠胸腺模拟细胞分两波出现并依赖FOXN1转录因子的阶段性调控，同时在软骨鱼类和七鳃鳗中发现保守的耐受机制。该研究发表于《Nature》，为理解脊椎动物中枢耐受的进化提供了全新框架。

　　

免疫系统的核心挑战是如何在随机生成的T细胞受体库中筛选出对自身组织无害的细胞。胸腺作为T细胞发育的"训练场"，通过两种机制实现这一目标：胸腺上皮细胞（mTEC）表达外周组织抗原，以及存在模拟肌肉、肝脏等组织的特殊细胞群（mimetic cells）。尽管前者研究较深入，但后者——这些"伪装大师"的发育起源和进化意义仍是未解之谜。

德国马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的Anja Nusser团队在《Nature》发表的研究，首次系统描绘了胸腺模拟细胞的发育轨迹，并追溯其进化根源。通过构建Foxn1基因修饰小鼠模型，结合单细胞转录组分析和跨物种比较，发现小鼠胸腺模拟细胞分两波出现：出生前的肌肉样、离子细胞等，与出生后的肠肝细胞等，且后者依赖脊椎动物特有的FOXN1转录因子。更惊人的是，在软骨鱼类和七鳃鳗（jawless vertebrates）的胸腺样器官中也发现类似机制，提示这种耐受策略可能起源于所有脊椎动物的共同祖先。

关键技术包括：

1. 单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析胸腺上皮细胞（TEC）亚群
2. Foxn1-Cre谱系追踪与CRISPR-Cas9条形码技术
3. 跨物种比较（小鼠、鲨鱼、七鳃鳗）的RNA原位杂交
4. 进化保守的Foxn1/4基因家族功能重建实验

发育轨迹分析
通过比较胚胎期（E15.5）、新生期（P0）和成年期（P28）小鼠的胸腺上皮细胞，发现肌肉样细胞（Myog⁺
）在出生时达峰值，而肠肝细胞（Hnf4a⁺
）等 postnatal（出生后）群体后期才出现。

。Foxn1谱系追踪证实所有模拟细胞都经历Foxn1表达阶段，但ciliated cells（纤毛细胞）等亚群后续独立于FOXN1蛋白发挥作用。

遗传调控机制
Foxn1单倍剂量不足（Foxn1^+/-
）主要影响出生后出现的模拟细胞（如皮肤角质细胞），而对肌肉样细胞无显著影响。△3ex2突变体（缺失Foxn1关键结构域）导致胸腺发育停滞时，肠肝细胞等mTEC相关群体特异性减少。

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）仍可发育，而enterohepatic cells完全消失'>。

进化起源探索
在鲨鱼胸腺中发现表达肝脏标志物TTR（transthyretin）的细胞群，且其Foxn4基因可部分替代小鼠Foxn1功能。七鳃鳗的胸腺样器官（thymoid）中也存在TTR⁺
和肌肉（Myhc1⁺
）细胞群，提示无颌类脊椎动物已具备类似耐受机制。

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这项研究建立了胸腺模拟细胞的"双波发育"模型：古老细胞类型（如肌肉样细胞）可能早于脊椎动物出现，而脊椎特化器官（如肝脏）相关群体则伴随FOXN1基因的进化逐步加入。该发现不仅解释了中枢耐受机制的演化历程，更为理解自身免疫疾病提供了新视角——特定模拟细胞亚群的缺陷可能导致对特定器官的自身免疫攻击。研究还揭示FEZF2（而非AIRE）可能是无颌类中保守的耐受调控因子，为比较免疫学研究开辟了新方向。