非同源末端连接(NHEJ)动态组装与协同反应的分子机制及其在放疗增效和基因编辑中的应用

来自国际顶尖团队的研究人员针对双链DNA断裂修复的核心通路——非同源末端连接(NHEJ)，成功重构了其终末反应步骤的分子机器。通过解析DNA聚合酶μ和连接酶IV(LIG4)在缺口填补与末端连接中的动态结构，揭示XRCC4/XLF构成的ω形框架如何协调双链修复的极性选择，发现PAXX等辅助因子对修复效率的叠加增强作用。该研究为开发新型放疗增敏剂和精准基因编辑工具提供了关键靶点。

　　

在高等真核生物中，非同源末端连接(NHEJ)堪称双链DNA断裂(DSB)修复的"急救兵"。最新研究成功搭建了NHEJ终末反应的分子舞台：XRCC4与XLF蛋白巧妙折叠成可伸缩的ω形支架，像两只张开的手臂环抱断裂的DNA末端。每个DNA断端先被Ku70-Ku80异源二聚体"套牢"，再由连接酶IV(LIG4)精准锚定在ω支架上。有趣的是，支架两侧的DNA聚合酶μ和LIG4就像严格分工的"维修工"，各自只处理特定极性的单链缺口。

研究还捕捉到修复过程的精妙"双人舞"——两套酶系统必须默契配合、交替工作才能完成最终拼接。辅助因子XLF和PAXX如同"加速器"，能显著提升修复效率。更令人振奋的是，LIG4在此过程中展现出双重身份：既是DNA末端的"哨兵"保护者，又替代DNA-PKcs成为连接反应的"桥梁建筑师"。这些发现为开发新型放疗增敏剂开辟道路——通过干扰ω支架的组装或阻断酶切换过程，可提高肿瘤细胞对放射线的敏感性。同时，精准调控这套修复系统，有望让基因编辑技术"剪"得更准、"贴"得更稳。