代谢重编程调控肠道组织再生中的细胞命运：α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）的谱系特异性作用

研究人员针对肠道细胞命运决定中代谢调控机制不清的问题，通过构建可诱导型Ogdh基因敲除小鼠模型和类器官培养系统，揭示了TCA循环关键酶OGDH在吸收性和分泌性谱系中的双重作用：在吸收性肠细胞中维持能量代谢，而在分泌性细胞中通过调控αKG水平促进分化。该研究为炎症性肠病等肠道再生障碍疾病提供了新的代谢干预靶点，发表于《Nature》。

　　

肠道再生的代谢密码如何破译？
肠道作为人体更新最快的组织之一，其干细胞分化为吸收性和分泌性细胞的过程异常精密。但长期以来，科学家们对调控这一过程的代谢机制知之甚少。临床数据显示，克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病（IBD）患者常伴随分泌性细胞（如潘氏细胞、杯状细胞）的减少，而传统疗法难以有效促进组织修复。这一困境促使研究人员思考：是否存在某种代谢开关，能够直接调控肠道细胞的命运决定？

来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队通过多学科交叉研究，发现三羧酸循环（TCA循环）中的关键酶α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）具有谱系特异性功能——在吸收性肠细胞中维持能量代谢，而在分泌性谱系中通过调控代谢物α-酮戊二酸（αKG）水平影响细胞分化。这一发现不仅揭示了代谢酶表达异质性的生物学意义，更为靶向代谢干预肠道再生提供了新思路，相关成果发表于《Nature》。

关键技术方法
研究采用可诱导型shRNA转基因小鼠模型（TRE-shOgdh^Cag-rtTA3
）实现时空特异性基因调控，结合人源和小鼠肠道单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析代谢酶表达谱。通过类器官培养系统模拟不同谱系分化，利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行代谢组学分析，并整合染色质免疫沉淀（ChIP）、单分子荧光原位杂交（smFISH）和多重免疫荧光等技术验证机制。疾病模型采用DSS诱导结肠炎和CD4⁺
T细胞过继转移免疫模型。

代谢异质性决定细胞命运
通过分析人类和小鼠肠道单细胞数据，研究人员首次发现TCA循环酶的表达具有谱系特异性：吸收性肠细胞高表达OGDH等酶，而分泌性细胞（如潘氏细胞）则显著下调。类器官代谢组显示，分泌性前体细胞中αKG/琥珀酸比值升高，伴随5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）水平增加，提示αKG依赖的双加氧酶可能通过表观遗传调控促进分泌分化。

OGDH的双重角色
遗传学实验揭示了OGDH的"双面性"：在吸收性谱系中，HNF4转录因子直接激活OGDH表达以维持能量供应，敲除会导致细胞凋亡；而在分泌性谱系中，OGDH抑制通过提升αKG水平，激活TET酶催化的DNA去甲基化，促进Spdef等分泌相关基因表达。补充二甲酯化αKG（DM-αKG）可模拟这一效应，而竞争性抑制剂L-2-羟基戊二酸（L-2HG）则能阻断分化。

代谢干预促进组织修复
在DSS结肠炎模型中，损伤肠道表现出OGDH上调、αKG下降和分泌细胞减少。通过脉冲式OGDH抑制或αKG补充，不仅能恢复分泌细胞数量，还促进ATOH1⁺
分泌前体细胞向干细胞转化，加速溃疡愈合。多重免疫荧光证实，这种治疗可重建包括上皮细胞、间质和免疫细胞在内的完整黏膜结构。

结论与展望
该研究突破了"代谢酶普遍表达"的传统认知，首次阐明：1）TCA循环酶表达具有谱系特异性，由HNF4等转录因子直接调控；2）OGDH通过"代谢-表观遗传"轴（αKG-TET-5hmC）决定细胞命运；3）靶向OGDH-αKG通路可治疗肠道再生障碍。这项研究为代谢干预组织再生提供了范式，αKG类似物或成为IBD治疗的新选择，其调控机制也可能适用于其他干细胞系统。未来研究可进一步探索不同代谢酶在器官发育和肿瘤中的谱系特异性功能。