南非人群血液调控变异图谱揭示GWAS（全基因组关联研究）解读新维度

本研究针对功能性基因组资源在欧洲血统个体中占主导的现状，开发了南非血液调控（SABR）资源，通过600余例南非东南班图语人群的配对全基因组与血液转录组数据，绘制了40种血细胞特征的遗传架构及表达、剪接和细胞类型互作数量性状位点（QTL）。研究发现数千个仅在非洲血统个体中存在的调控变异，并通过与Pan-UK Biobank血液相关性状的共定位分析，揭示了非洲血统关联研究中新的致病基因和分子机制。该资源为非洲基因组学研究提供了重要支持。

　　

研究背景与意义
人类基因组研究长期存在“欧洲中心主义”困境——90%的全基因组关联研究（GWAS）数据来自欧洲血统个体，而占全球人口18%、拥有最高遗传多样性的非洲人群却被严重忽视。这种失衡导致我们对疾病遗传机制的理解存在巨大盲区，尤其血液作为免疫调控的核心组织，其遗传变异图谱在非洲人群中几乎空白。南非威特沃特斯兰德大学等机构的研究团队敏锐捕捉到这一关键问题：缺乏非洲血统对齐的功能基因组资源，严重阻碍了GWAS发现的生物学解读和临床转化。

研究方法
研究团队从南非Agincourt、DIMAMO和Soweto三大健康监测队列中筛选614名东南班图语（SEB）人群（Pedi、Tsonga和Zulu族裔），采用中通量全基因组测序（5.1×覆盖度）和全血转录组测序（30M读长）。通过xCell算法对40种血细胞类型进行去卷积分析，并运用GTEx联盟的金标准流程绘制表达（eQTL）、剪接（sQTL）及细胞类型互作QTL（ieQTL）。创新性引入逐步回归分析解析条件独立eQTL，并与Pan-UK Biobank非洲血统GWAS进行共定位。

研究结果

细胞类型去卷积揭示疾病关联

研究首次在非洲人群中建立血细胞特征与疾病的关联模型：HIV感染者显示调节性T细胞（T_reg
）显著减少（P=6.80×10^-9
），而CD8⁺
T细胞增加（P=2.28×10^-10
）；高血压患者中性粒细胞升高（P=8.18×10^-5
）；肥胖则与CD4⁺
T细胞水平呈强相关（P=2.61×10^-12
）。这些发现与已知疾病生物学高度吻合，验证了方法的可靠性。

非洲特异性调控变异图谱

研究鉴定出11,619个蛋白编码基因和2,572个长链非编码RNA（lncRNA）的eQTL，其中29-35%的lead QTL变异在非非洲血统中完全缺失。例如NIPSNAP3A基因的终止增益变异（rs34856872，MAF=3.4%）可使表达量降低1.44个标准差（P=1.35×10^-61
），而KIF16B的剪接供体位点变异（rs138620712）仅存在于南非人群（MAF=2.1%）。条件独立分析更揭示每个基因平均存在4.3个调控信号，远超GTEx欧洲人群的1.7个。

共定位分析发现新致病机制

通过整合83个血液相关性状GWAS，研究锁定105个潜在致病基因。其中SUSD6 eQTL（rs10140437）与脂质疾病共定位（PP4=0.85），其低表达增加疾病风险；CD36终止变异（rs3211938）则与碱性磷酸酶水平显著相关（PP4=1.00），提示该基因功能缺失可能通过调节脂肪酸代谢保护肝脏健康。

结论与展望
这项发表于《Nature Genetics》的研究构建了首个南非人群血液调控变异图谱（SABR），其三大突破尤为突出：（1）揭示非洲特异性遗传架构，如ACKR1（Duffy-null）变异与中性粒细胞减少的良性关联；（2）通过条件独立分析破解调控异质性难题，证明非洲人群更丰富的等位基因多样性；（3）为精准医学提供新靶点，如SLC22A11错义变异（rs75976740）可能通过调控M2巨噬细胞影响痛风进程。研究团队已将完整摘要统计数据公开，为全球非洲基因组学研究树立了新标杆。未来需在更多非洲族群中扩展此类资源，才能真正实现“不落下任何人”的精准医疗愿景。