甲状腺激素受体β激动剂TERN-501单药及联合FXR激动剂TERN-101治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的随机IIa期DUET试验

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)治疗需求，开展了一项评估甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂TERN-501单药及联合法尼醇X受体(FXR)激动剂TERN-101疗效的随机双盲IIa期临床试验。结果显示TERN-501可剂量依赖性显著降低肝脏脂肪含量(MRI-PDFF)和纤维炎症(cT1)，6mg剂量组44.8%的肝脏脂肪降幅优于安慰剂组4.0%(P<0.0001)，且安全性良好。该研究为MASH治疗提供了新型THRβ靶向药物的重要临床证据。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)作为全球增长最快的慢性肝病，正成为肝移植的主要适应症。这种疾病的特征包括肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化，最终可能导致肝硬化甚至肝癌。尽管其发病率随着肥胖和2型糖尿病(T2D)的流行而激增，但直到2024年才出现首个获批药物resmetirom（THRβ激动剂），治疗选择仍然有限。MASH复杂的发病机制涉及多重代谢通路紊乱，这使得单一靶点药物往往难以实现全面疗效，也促使研究者探索联合治疗策略。

针对这一临床需求，来自美国休斯顿卫理公会医院等27个研究中心的研究团队在《Nature Medicine》发表了DUET研究结果。这项IIa期临床试验创新性地评估了新型高选择性THRβ激动剂TERN-501的单药及与FXR激动剂TERN-101的联合治疗效果。研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入162例经非侵入性检查确诊的非肝硬化MASH患者，分为7个治疗组，主要终点为12周时MRI-PDFF评估的肝脏脂肪含量变化。

研究采用多中心随机双盲设计，通过MRI-PDFF和cT1等非侵入性影像学生物标志物评估疗效，建立PK/PD亚组分析药物暴露量与效应关系，并系统监测安全性和耐受性指标。患者队列通过两步筛选法入组，包括组织学或影像学确认的MASH患者。

疗效结果
TERN-501单药治疗显示出剂量依赖性的肝脏脂肪减少：1mg、3mg和6mg组12周时MRI-PDFF相对基线变化的最小二乘均值分别为-15.4%、-27.5%和-44.8%，显著优于安慰剂组的-4.0%(6mg组P<0.0001)。6mg组63.6%患者达到≥30%肝脏脂肪减少，40.9%达到≥50%减少，22.7%实现肝脏脂肪正常化(<5%)，均显著优于安慰剂。疗效早在第6周即显现，且持续至研究结束。

纤维炎症改善
作为次要终点的cT1（反映肝脏纤维炎症）在6mg单药组显著改善，最小二乘均值变化为-72.0ms，优于安慰剂的3.6ms(P=0.0008)。31.8%的6mg组患者达到≥80ms的cT1改善，这与组织学活动度改善相关。

联合治疗结果
TERN-501与TERN-101联合治疗组也显示出显著疗效。3mg+10mg和6mg+10mg联合组的MRI-PDFF变化分别为-20.8%和-47.7%，cT1变化分别为-98.1ms和-97.3ms，均显著优于安慰剂。联合方案未增加安全性风险。

药效学与机制
TERN-501治疗显著增加性激素结合球蛋白(SHBG)——肝脏THRβ活性的标志物，6mg组SHBG增加127.4%，超过与组织学改善相关的120%阈值。同时观察到甲状腺激素代谢改善，表现为反向T3(rT3)减少和fT3/rT3比值增加，提示肝脏THRβ信号通路恢复。

安全性特征
TERN-501耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相当(50.6% vs 45.8%)，主要为1-2级。最常见不良事件为瘙痒(0-30.4%)、头痛(0-8.7%)和腹泻(0-21.7%)，无剂量依赖性。与同类药物相比，TERN-501胃肠道不良反应发生率更低，且未出现甲状腺功能异常或心血管安全性信号。

脂质代谢影响
TERN-501表现出全面的脂质改善作用：显著降低载脂蛋白B(ApoB)(P=0.0206)、脂蛋白a(Lp(a))(P=0.0071)和甘油三酯(TG)(P=0.0470)，同时抵消了FXR激动剂可能带来的LDL-C升高。

这项研究证实TERN-501作为新型THRβ激动剂，能有效减少MASH患者的肝脏脂肪和纤维炎症，且安全性良好。其独特优势包括：高度THRβ选择性带来的安全性、与现有药物不同的不良反应谱、以及与FXR激动剂等联合治疗的潜力。研究首次在临床试验中验证了THRβ与FXR双重靶向治疗的可行性，为MASH的精准治疗提供了新思路。这些发现支持TERN-501进入后期临床开发，可能为MASH患者带来更优的治疗选择。