海马体CA1区神经元群体编码的灵活性：基于奖励相对位置的行为时间尺度序列研究

本研究由斯坦福大学团队在《Nature Neuroscience》发表，通过双光子钙成像技术揭示了海马体CA1区神经元群体如何并行编码空间环境与奖励相对位置。研究发现当隐藏奖励位置改变时，特定神经元亚群会更新其放电模式以保持与奖励的相对位置关系，形成跨越整个任务的行为时间尺度序列。这种奖励相对表征会随着学习过程变得更加稳健，且神经重映射往往先于行为适应发生，为理解海马体如何同时维持稳定空间地图和强化行为相关记忆提供了新机制。

　　

记忆的形成与强化对生物体的生存至关重要，特别是那些与奖励相关的事件记忆。海马体作为大脑的记忆中心，其位置细胞(place cells)长期以来被认为主要编码空间信息。然而，这些神经元如何在保持环境空间表征的同时，又能灵活编码与奖励相关的行为序列，一直是神经科学领域悬而未决的问题。传统观点认为海马体对奖励的表征主要局限在奖励点附近，但最新证据表明可能存在更复杂的编码机制。

斯坦福大学Lisa M. Giocomo团队在《Nature Neuroscience》发表的研究，通过创新的实验设计和先进成像技术，首次揭示了海马体CA1区神经元群体能够同时维持空间地图和奖励相对位置编码的平行系统。研究人员设计了一套虚拟现实(VR)导航任务，让头固定小鼠在变化的隐藏奖励环境中运动，同时使用双光子(2P)钙成像技术记录CA1区表达GCaMP7f的神经元活动。这种实验范式不仅能够精确控制感觉输入，还能清晰观察到远离奖励区域的神经重映射现象。

研究采用了几个关键技术方法：1)虚拟现实线性轨道任务设计，包含可变的隐藏奖励区域和"传送"区；2)双光子钙成像技术对CA1区神经元进行单细胞分辨率的活动记录；3)基于空间信息和交叉验证的神经元分类方法；4)广义线性模型(GLM)分析任务变量与神经活动的关联；5)时间扭曲模型对齐奖励与遗漏试验的行为和神经数据。实验使用14只C57BL/6J小鼠(7雄7雌)，通过14天的任务训练和成像获得数据。

监测奖励学习任务中的神经活动

研究人员设计了450 cm的虚拟线性轨道，包含三个可能的隐藏奖励区域(分别标记为A、B、C)。通过改变奖励区域位置并引入新环境(ENV1和ENV2)，成功诱导出小鼠的预期舔舐行为。行为分析显示，小鼠能够快速适应奖励位置的变化，在约一个会话内就能将舔舐行为精确定位到新的奖励区域前50 cm处(Extended Data Fig.1)。这种精确的空间学习为研究神经编码机制提供了理想的行为基础。

移动奖励诱导跨环境重映射

通过分析奖励位置改变前后的神经元活动，研究发现CA1区存在多种重映射模式(图2a)。约21.4±7.9%的位置细胞保持稳定的轨道相对(TR)放电，而其他细胞则显示出与奖励位置变化相关的重映射。引人注目的是，不仅靠近奖励区域的神经元会重映射，距离奖励>50 cm的神经元(15.6±3.6%)也会发生重映射(Extended Data Fig.2a-d)。通过将奖励位置对齐，研究人员发现一个神经元亚群能够在环境和奖励位置变化时保持与奖励的相对位置关系，这些细胞被称为奖励相对(RR)细胞(图2b)。

奖励相对重映射的定量分析

研究人员开发了定量方法证明RR重映射并非随机。将线性轨道坐标转换为周期性变量后，可以清晰看到一部分细胞的放电峰值在奖励相对坐标中保持一致(图2c)。这种RR重映射在第一天就超过随机水平，并随着任务经验增加而显著增强(图2d-h)。值得注意的是，即使排除靠近奖励区域的细胞，RR重映射仍显著存在于几乎整个轨道长度上(图2i)，表明这种编码模式广泛分布于环境中。

独立的重映射场特性

许多CA1位置细胞表达多个放电场，研究发现这些场可以独立重映射(Extended Data Fig.3a-g)。RR、TR和非RR重映射细胞都倾向于在奖励切换后暂时表现出更多放电场，但随着任务经验增加，保持单一放电场的细胞比例上升(Extended Data Fig.3d)，表明新奇奖励变化会引发短暂的可塑性，随着熟悉度增加而稳定。

保留的行为时间尺度序列

当按奖励相对位置排序时，RR细胞在奖励切换前后都保持了稳定的放电顺序(图4a-c)。这种序列保存(通过圆形-圆形相关系数量化)在75/77个会话中显著高于随机水平。这些序列跨越整个任务结构，从奖励到奖励，偶尔会出现从轨道起点到终点或相反的"环绕"现象(Extended Data Fig.4a)。TR细胞同样形成了相对于轨道末端的稳定序列(图4d-f)，而非RR重映射细胞的序列保存则较差(图4g-i)。

RR表征随学习增强

RR序列密度在奖励区域附近(~50 cm前至~70 cm后)最高，且这种密度随学习经验增加(图4j)。与此同时，小鼠的预期舔舐行为和奔跑速度也随天数增加而改善(图4k,l)。这些变化表明随着行为表现提升，更多神经元被分配到RR表征中。重要的是，动物舔舐行为的精确性与RR序列的精确性(通过圆形方差测量)显著相关(图4p)，表明神经表征与行为优化之间存在密切联系。

RR编码的独立性分析

通过时间扭曲模型和GLM分析，研究发现RR细胞的放电模式不能完全用运动变量解释(图6,7)。在奖励与遗漏试验的比较中，许多RR细胞在奖励后表现出显著不同的活动水平(图6d,e)。GLM分析进一步确认，RR位置是RR细胞活动的最强预测因子(对32.8%的RR细胞)，其次是速度(21.3%)和轨道位置(17.6%)(图7e)。这种混合选择性模式表明RR编码是一个梯度式的群体表征。

RR活动更新先于行为

通过k-means聚类和距离分数分析，研究发现RR群体的重映射往往先于行为变化(图8)。当奖励向后移动时，神经重映射平均比舔舐行为改变早约2.1±0.6个试验，比速度改变早约4.4±1.1个试验；当奖励向前移动时，神经重映射与速度变化同步(图8e)。这种快速的神经更新表明RR编码可能参与指导行为适应。

讨论与意义

这项研究揭示了海马体通过并行、灵活的群体编码机制，同时表征环境位置和奖