环状RNA circAQR通过负反馈机制抑制甲状腺癌增殖但促进转移的基因组学发现

本研究针对甲状腺癌易转移但缺乏有效监测标志物的临床难题，通过整合120例样本的RNA测序数据，首次系统鉴定了13,399个甲状腺癌特异性环状RNA(circRNA)，发现circAQR在肿瘤增大过程中通过负反馈机制抑制增殖却促进迁移侵袭。该成果为甲状腺癌早期转移预警提供了新型分子靶标，发表于《npj Precision Oncology》。

　　

甲状腺癌虽属预后较好的恶性肿瘤，但其微小病灶即可发生转移的特性给临床管理带来巨大挑战。当前超声检查和BRAF V600E突变检测对进展性甲状腺癌的监测敏感性有限，亟需发现更可靠的分子标志物。近年研究发现环状RNA(circRNA)在肿瘤中具有调控作用，但既往研究多基于芯片数据且未聚焦临床分期特征。

为解决这一难题，上海交通大学附属第六人民医院联合多家机构的研究团队开展了甲状腺癌circRNA的基因组学研究。通过对120例临床和公共数据库样本的RNA测序分析，首次绘制了甲状腺癌TNM分期特异的circRNA图谱，发现circAQR在肿瘤增大过程中呈现独特的"抑制增殖-促进转移"双重功能，相关成果发表于《npj Precision Oncology》。

研究采用RNA测序(CIRI2分析)、ceRNA网络构建、RNase R验证、CCK-8增殖实验、Transwell迁移侵袭实验等关键技术。样本来源于5个GEO数据集和6例临床手术标本，按TNM分期分组。

主要结果

甲状腺癌特异性circRNA特征
通过整合GEO数据和临床样本，鉴定出111,971个circRNA，其中14,659个为新发现。甲状腺癌特异性circRNA的宿主基因富集于细胞生长发育通路(NES=1.71)，提示其参与肿瘤进程调控。

T分期相关circRNA功能
发现43个与肿瘤增大正相关(Rho=1)和168个负相关(Rho=-1)的circRNA。正相关circRNA通过hsa-miR-138-5p等miRNA促进增殖，负相关circRNA则抑制转移，揭示肿瘤大小与circRNA功能的反馈关联。

N分期相关circRNA特征
比较淋巴结转移(N1)与非转移(N0)组，发现272个转移相关circRNA。N1组circRNA显著富集于细胞迁移通路(NES=1.94)，而N0组circRNA具有转移抑制作用。

circAQR的双重功能验证
位于15号染色体的circAQR经Sanger测序验证为AQR基因外显子32-34反向剪接产物。实验显示：

1. 敲低circAQR使TPC-1细胞增殖率提升30%(CCK-8检测)
2. 抑制circAQR显著降低伤口愈合速度(12小时愈合率下降40%)
3. Transwell实验证实circAQR促进细胞侵袭(穿膜细胞数增加2.1倍)

讨论与意义
该研究首次揭示circRNA在甲状腺癌TNM分期中的动态变化规律，特别阐明了circAQR通过"增殖-转移"负反馈机制：在肿瘤增大导致的缺氧微环境中，circAQR表达上调抑制增殖但促进转移，这种特性使其成为监测肿瘤进展的理想标志物。研究还发现circAQR可能通过结合miR-6730-5p调控Wnt通路，为靶向治疗提供新思路。

该成果的创新性体现在：

1. 建立首个甲状腺癌分期circRNA图谱
2. 发现肿瘤大小与circRNA功能的反馈机制
3. 提出circAQR作为血源性标志物的转化潜力

未来研究可进一步探索circAQR在体液检测中的应用价值，以及其与HIF1A的共表达机制在肿瘤缺氧适应中的作用。这些发现为甲状腺癌的精准监测和干预提供了重要理论依据。