基于机器学习整合肿瘤基因表达与临床数据预测转移性尿路上皮癌患者对阿特珠单抗的应答

本研究针对转移性尿路上皮癌(mUC)患者对PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Atezolizumab)响应率低(23%)且缺乏有效预测工具的临床难题，通过整合肿瘤基因表达谱(GEP)与临床数据，开发了基于CART-OMC算法的机器学习模型。该模型利用29个关键基因(含CXCL9、IFNG等)实现验证集Matthews相关系数(MCC)0.437，显著优于传统生物标志物TMB/TNB/PD-L1(MCC 0-0.316)。研究为mUC精准免疫治疗提供了可解释的预测工具，相关模型已开源供临床验证。

　　

研究背景与意义
尿路上皮癌(UC)作为全球第六大常见恶性肿瘤，其转移性阶段(mUC)患者五年生存率不足5%。尽管PD-L1抑制剂阿特珠单抗为铂类化疗不耐受患者提供了新选择，但临床响应率仅23%，且现有生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤新抗原负荷(TNB)存在检测标准不统一、预测效能有限等问题。更棘手的是，约60%患者因肾功能损伤等并发症无法耐受化疗，亟需开发精准预测工具以避免无效治疗带来的经济负担和免疫相关不良反应(irAEs)。

研究设计与方法
Chulabhorn皇家学院与欧洲研究团队合作，回顾性收集了IMvigor210临床试验(n=298)和Snyder队列(n=22)中接受阿特珠单抗治疗的mUC患者数据。研究采用8种机器学习算法(含CART、XGBoost、LGBM等)，通过最优模型复杂度(OMC)特征选择，对比了单纯基因表达谱(GEP)与整合临床数据的预测效能。关键技术包括：(1)10折交叉验证优化模型；(2)STRING数据库分析蛋白互作网络；(3)WebGestalt进行WikiPathway/GO富集分析；(4)与EaSIeR、JADBio等先进算法对比验证。

主要研究结果

1. 基于基因表达谱的预测模型优势
CART-OMC模型通过非线性组合29个基因(占初始特征的0.15%)，在验证集实现最高MCC(0.437)。关键基因包括免疫相关分子CXCL9、IFNG、LAG3等，其表达水平与响应显著相关。相比之下，单变量生物标志物TMB、TNB、PD-L1的MCC分别为0、0.316和0，凸显多基因联合预测的优越性。

2. 生物标志物的机制解析
蛋白互作网络显示，CXCL9、IFNG等8个基因与PD-L1(CD274)直接相互作用。通路分析揭示这些基因显著富集于II型干扰素信号通路(FDR<0.05)，该通路通过激活T细胞/NK细胞介导抗肿瘤免疫。SHAP值分析证实CXCL9是最重要预测因子(均值0.245)，其高表达与治疗响应正相关。

3. 跨平台验证与临床适用性
在合并数据集(n=320)中，LGBM-OMC模型(MCC 0.252)优于60种EaSIeR模型预测结果(MCC~0)。整合TME特征后，加入9种免疫响应评分可使CART模型MCC提升至0.394。值得注意的是，29基因检测相较于全转录组测序大幅降低成本，更利于临床转化。

结论与展望
该研究首次建立可解释的机器学习模型，成功破解mUC患者阿特珠单抗响应预测难题。发现的29基因特征不仅超越传统生物标志物，其涉及的IFNG-CXCL9轴更为联合治疗策略提供新靶点。模型开源部署将助力临床决策，避免约77%潜在无效患者接受治疗。未来需在前瞻性队列中验证模型普适性，并探索其向其他免疫检查点抑制剂(如Pembrolizumab)的拓展应用。论文发表于《npj Precision Oncology》，为肿瘤免疫治疗精准化树立了新范式。