基于QSP模型的CD19-ADC与CD20-TDB联合疗法剂量优化策略研究：指导复发/难治性DLBCL临床方案设计

本研究针对复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)治疗瓶颈，通过整合定量系统药理学(QSP)模型，预测CD19靶向抗体偶联药物(ADC)loncastuximab tesirine与CD3/CD20双特异性抗体(TDBs)联合疗法的协同效应。研究发现从第4周期开始显现叠加抗肿瘤效果，且对ADC剂量降低或淋巴细胞减少症患者保持疗效，为LOTIS-7临床试验(NCT04970901)提供了理论依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)始终是临床面临的重大挑战。尽管CD19靶向CAR-T细胞疗法展现出70%以上的响应率，但自体细胞制备的复杂性和高昂成本限制了其广泛应用。与此同时，T细胞依赖性双特异性抗体(TDB)和抗体偶联药物(ADC)作为两种替代方案，分别通过激活T细胞杀伤和靶向递送细胞毒素发挥作用，但单药疗效仍受剂量限制性毒性和耐药机制制约。面对这一治疗困境，ADC Therapeutics与Metrum Research Group的研究团队在《npj Systems Biology and Applications》发表创新研究，通过定量系统药理学(QSP)建模预测联合治疗策略，为优化临床方案提供科学依据。

研究团队采用多学科交叉方法，主要运用三大关键技术：1）整合已临床验证的mosunetuzumab(TDB)和loncastuximab tesirine(ADC)的QSP模型框架；2）建立包含20,000例虚拟患者的异质性人群，通过拉丁超立方抽样校准关键生理参数；3）应用Bliss独立性模型计算组合指数(CI)，量化治疗协同效应。样本参数来源于LOTIS-2、GO40554等已发表的临床试验数据。

【Simultaneous evaluation of CD19-ADC and CD20-TDB pharmacodynamics】
通过模拟三种TDB单药（mosunetuzumab、glofitamab、epcoritamab）的肿瘤动态变化，发现glofitamab与epcoritamab的肿瘤缩小效果相当且优于mosunetuzumab，这与临床观察到的响应率差异一致。联合治疗模拟显示，mosunetuzumab单药在第1周期快速起效但28天后进入平台期，而loncastuximab tesirine则持续发挥抗肿瘤作用，两者联合从第4周期开始显现叠加效应。

【Virtual population-based predictions】
构建的虚拟人群(n=500)精确复现了epcoritamab(CR 43.68% vs 临床43%)、mosunetuzumab(CR 18.63% vs 20%)和loncastuximab tesirine(CR 28.05% vs 29%)的单药响应率。关键发现包括：1）联合治疗ORR在Day42评估时呈现相加效应(CI≈1)；2）肿瘤增殖速率与非特异性耐药相关，CD19⁺
细胞频率决定ADC敏感性；3）TDB疗效与初始肿瘤大小呈反比，源于T:B细胞比例失衡。

【Dose regimen optimization】
模拟显示将loncastuximab tesirine前两剂从150μg/kg降至90μg/kg(Q3W)对肿瘤体积缩小影响有限。三种剂量方案(150/75、120/75、90μg/kg)在治疗周期中呈现相似的肿瘤消退轨迹，表明疗效主要取决于治疗周期数而非ADC剂量强度。

【Impact of cytopenia】
基线T细胞计数降至50%仅轻微影响epcoritamab+loncastuximab tesirine联合疗效，但显著削弱TDB单药活性。B细胞减少至基线20%对联合方案几乎无影响，因TDB会持续清除循环B细胞。这表明联合策略可克服淋巴细胞减少患者的治疗限制。

研究结论指出，QSP模型成功预测了CD19-ADC与CD20-TDB联合治疗的三个关键特征：1）从第4周期开始的相加性抗肿瘤效应；2）对ADC剂量降低的耐受性；3）在淋巴细胞减少患者中的稳健性。这些发现直接指导了LOTIS-7试验设计，支持采用loncastuximab tesirine剂量递减方案(120→75μg/kg)以平衡疗效与毒性。值得注意的是，模型未纳入CRS等毒性预测，这将是未来与临床数据对比验证的重点。该研究展示了QSP模型在复杂联合治疗方案优化中的决策价值，为精准医学时代的多靶点协同治疗提供了范式。