MG53-PPARα轴驱动肠道干细胞分化：缓解肠道损伤与炎症的新机制

为解决炎症性肠病(IBD)治疗中肠道上皮修复的难题，北京大学研究团队揭示了MG53(TRIM72)通过激活PPARα信号通路驱动肠道干细胞(ISCs)向分泌系祖细胞分化的新机制。研究发现，MG53过表达可上调PPARα转录并增加内源性配体棕榈油酸(POA)水平，促进ISCs不对称分裂，从而加速肠道上皮再生并缓解DSS/LPS诱导的肠道损伤。该成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为IBD治疗提供了新的靶点策略。

　　

炎症性肠病(IBD)如克罗恩病和溃疡性结肠炎，长期困扰着全球患者。当前以抗炎为主的治疗方案虽能缓解症状，却难以修复受损的肠道屏障，且存在感染风险高、费用昂贵等问题。更关键的是，肠道功能的恢复依赖于肠道干细胞(ISCs)持续产生新的上皮细胞，而如何调控ISCs分化以促进损伤修复仍是未解之谜。

北京大学研究团队发现，一种名为MG53（又称TRIM72）的多功能蛋白在肠道修复中扮演关键角色。通过构建MG53转基因(MG53-TG)和敲除(MG53-KO)小鼠模型，结合DSS（葡聚糖硫酸钠）和LPS（脂多糖）诱导的肠道损伤实验，研究人员观察到MG53过表达显著减轻肠道炎症和结构破坏，而缺失MG53则加重损伤。单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示了一个意外现象：MG53-TG小鼠肠道中Lgr5⁺
干细胞比例降低，而分泌系细胞（如杯状细胞、潘氏细胞）显著增加。

为解析机制，团队采用类器官培养、流式细胞术和双标记追踪等技术，发现MG53通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)信号通路，促使ISCs发生不对称分裂，产生更多分泌系祖细胞。进一步研究发现，MG53不仅能转录上调PPARα表达，还通过增加肠道内棕榈油酸(POA)等内源性配体水平增强PPARα活性。当使用PPARα拮抗剂GW6471或构建ISC特异性PPARα敲除小鼠时，MG53的保护作用完全消失；反之，用PPARα激动剂非诺贝特或POA处理可模拟MG53的效果。

关键技术包括：1）MG53-TG/KO小鼠模型构建；2）DSS/LPS诱导的肠道损伤模型；3）单细胞RNA测序分析Epcam⁺
CD45^-
上皮细胞；4）Lgr5⁺
ISCs类器官培养与不对称分裂分析；5）GC/MS代谢组学检测游离脂肪酸；6）人类肠道炎症组织样本分析（来自北京协和医院）。

MG53过表达缓解而缺失加重多种IBD模型中的肠道损伤
DSS处理7天后，MG53-TG小鼠血清IL-6、IL-18水平显著低于野生型(WT)，疾病活动指数(DAI)和结肠缩短程度明显改善。相反，MG53-KO小鼠表现出更严重的体重下降和肠道屏障损伤。

MG53驱动TA区扩展与加速上皮更新
Ki-67染色显示MG53-TG小鼠瞬态扩增(TA)区长度增加，BrdU/EdU双标记证实细胞沿隐窝-绒毛轴的迁移速度加快。γ射线照射消除TA区差异的实验证实，增殖祖细胞是MG53保护作用的关键介质。

scRNA-seq揭示分泌系分化偏斜
单细胞转录组分析发现MG53-TG中分泌系细胞比例增加（如MUC2⁺
杯状细胞、LYZ⁺
潘氏细胞），而吸收系细胞减少。类器官实验显示MG53;Lgr5组芽体形成更早，Lgr5⁺
干细胞比例下降，分泌系标志物Atoh1表达上调。

PPARα介导不对称分裂的分子开关
MG53通过结合PPARα启动子增强其转录，同时提高POA等内源性配体水平（MG53-TG肠道POA含量达WT的7倍）。在类器官中，PPARα拮抗剂GW6471可逆转MG53诱导的Atoh1⁺
细胞增加和Notch1⁺
细胞减少。

临床转化价值
IBD患者炎症肠道组织中MG53与PPARα表达呈正相关，且活动期患者血清POA水平显著低于缓解期。口服POA在DSS模型中重现了MG53的保护效应，提示其作为膳食补充剂的治疗潜力。

这项研究首次阐明MG53-PPARα轴通过代谢重编程和干细胞命运调控双重机制促进肠道修复。不仅为IBD治疗提供了新靶点（如开发MG53激动剂或POA制剂），更开创了通过调控干细胞分化动力学来增强组织再生能力的治疗范式。鉴于PPARα激动剂（如非诺贝特）已是临床常用药，该发现具有快速转化的临床应用前景。