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综述：肝细胞癌免疫微环境：从发病机制到免疫治疗
【字体： 大 中 小 】 时间：2025年06月12日 来源：Cellular & Molecular Immunology 21.8
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这篇综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）免疫微环境（TME）的细胞组成与调控机制，重点解析了先天/适应性免疫细胞（如TAMs、MDSCs、Tregs）及间质细胞（如HSCs、CAFs）在HCC发生发展中的双重作用，并探讨了基于免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T/NK等新兴疗法的转化潜力，为靶向TME的精准免疫治疗策略提供了理论依据。
肝细胞癌（HCC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，其发生发展与慢性炎症驱动的免疫微环境（TME）密切相关。HCC的TME包含复杂的免疫细胞网络，可分为先天免疫组分（如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、MDSCs、MAIT细胞、NK细胞、NKT细胞和ILCs）和适应性免疫组分（如CD4+
T细胞、CD8+
T细胞、Tregs和B细胞）。
肝星状细胞（HSCs）是肝纤维化的主要效应细胞，通过转化为α-SMA+
肌成纤维细胞并分泌细胞外基质（ECM）成分，形成促癌的纤维化背景。激活的HSCs通过多种机制促进HCC进展，例如分泌含HK1的细胞外囊泡增强肿瘤细胞糖酵解，或通过胶原依赖性TAZ积累启动HCC。
癌症相关成纤维细胞（CAFs）主要由HSCs分化而来，其异质性表型通过分泌CXCL6等趋化因子招募TANs，或通过MIF依赖的方式募集CD33+
MDSCs。值得注意的是，CAFs产生的ECM硬度具有双重作用：一方面抑制肿瘤迁移，另一方面可能阻碍细胞毒性T细胞浸润。
肠道菌群失调通过代谢产物（如乙酸、丁酸）调控肝内免疫反应。例如，NLRP6缺陷小鼠中阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的减少导致肠屏障破坏，通过TLR4途径促进M-MDSCs扩增并抑制CD8+
T细胞功能。高脂饮食诱导的菌群紊乱可增加牛磺胆酸（TCA）水平，激活IL-6/JAK1/STAT3通路驱动HCC。此外，丁酸既可增强抗PD-1疗效（通过破坏钙稳态），也可能通过扩增IL-10+
Tregs发挥免疫抑制作用。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME的核心调控者。M2样TAMs通过PD-L1/PD-1轴诱导T细胞耗竭，而脂质富集的FABP5+
TAMs表现出更强的免疫抑制性。单细胞分析揭示，SPP1+
巨噬细胞与CAFs形成的"肿瘤免疫屏障"可限制CTLs浸润。有趣的是，铁死亡诱导能促使TAMs向促炎M1表型极化，增强PD-L1治疗效果。
树突状细胞（DCs）中，cDC1s的浸润与良好预后相关，而pDCs通过分泌IFN-α间接招募MDSCs。靶向CD47可恢复CD103+
DCs的抗原呈递功能，并通过IL-12/CXCL9激活NK细胞。
中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）激活HSCs或诱导CD73+
Tregs分化。CXCR2+
TANs的浸润与抗PD-1耐药相关，而联合CXCR2抑制剂（如AZD5069）可改善治疗效果。
MAIT细胞在HCC中表现出功能耗竭，其分泌的TNF-α可通过TNFRSF1B激活Tregs。临床前研究显示，抗PD-1治疗可部分恢复MAIT细胞的细胞毒性。
NK/NKT细胞的杀伤功能常被TME抑制。例如，TM4SF5过表达导致NK细胞耗竭，而circUHRF1通过上调TIM-3促进NK细胞功能障碍。新型NK细胞衔接分子（如靶向GPC3的CYT-303）展现出治疗潜力。
Th17细胞及其效应因子IL-17A通过激活HSCs促进纤维化，并通过NF-κB通路增强肿瘤干细胞（CSCs）特性。而IL-22具有双重作用：低浓度时促进肝再生，高浓度则通过STAT3驱动肿瘤进展。
CD8+
T细胞的耗竭是免疫治疗的主要障碍。胆固醇硫酸酯或甲硫氨酸代谢产物可通过表观遗传修饰诱导耗竭表型。单细胞测序发现，肿瘤核心区的CD103+
CTLs与不良预后相关。
Tregs通过CCL20-CCR6轴被招募至TME，其免疫抑制功能可被GDF15阻断。在MASH-HCC模型中，NETs通过TLR4促进naive CD4+
T细胞向Tregs分化。
动物模型包括：
治疗进展：
当前免疫治疗响应率仅约30%，需解决以下问题：
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