综述：MASLD的免疫致病机制与免疫调节治疗

这篇综述深入探讨了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原NAFLD）的免疫学机制，重点解析了巨噬细胞亚群（如TREM2+ LAMs）、中性粒细胞NETosis及淋巴细胞（Th17/Treg）在疾病进展中的作用，并总结了GLP-1R激动剂、FXR激动剂等靶向免疫代谢通路的治疗策略。文章为理解MASLD从单纯脂肪变性向代谢性脂肪性肝炎（MASH）转化的免疫驱动机制提供了新视角。

　　

免疫致病机制与免疫调节治疗

免疫学机制的核心发现

肝脏巨噬细胞在MASLD中呈现高度异质性，胚胎来源的Kupffer细胞（EmKCs）随疾病进展被骨髓源性巨噬细胞（MdMs）取代。单细胞测序技术揭示了MdMs的三大亚群：促炎的Ly6C^hi
巨噬细胞、占据KC生态位的MoKCs以及具有修复功能的脂质相关巨噬细胞（LAMs）。其中，TREM2⁺
LAMs通过形成肝冠样结构（hCLS）参与脂质清除，其缺失会加剧代谢紊乱。

中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）激活肝星状细胞（HSCs），驱动纤维化。NETs通过TLR3/COX-2通路诱导HSCs代谢重编程，促进其增殖迁移。此外，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）缺失可显著改善小鼠MASH模型中的肝损伤。

免疫代谢与表观调控

巨噬细胞的代谢重编程是MASLD的关键特征。例如，GPR3-β-arrestin 2-PKM2轴通过增强糖酵解抑制炎症；ATF3通过促进脂肪酸氧化（FAO）改善巨噬细胞功能。表观遗传方面，H3K27ac修饰调控巨噬细胞增强子景观，而m⁶
A修饰通过降低DDIT4 mRNA稳定性加剧炎症。

细胞间通讯与靶点发现

肝细胞损伤释放线粒体DNA（mtDNA）和DAMPs，通过STING通路激活Kupffer细胞。CD47-SIRPα轴阻断可促进坏死肝细胞的清除，减轻炎症。Notch-RBPJ信号调控单核细胞分化为巨噬细胞的过程，而IL-22通过STAT3通路发挥肝保护作用。

治疗策略进展

GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）通过间接改善代谢和直接抗炎作用进入III期临床试验。FXR激动剂奥贝胆酸虽终止开发，但其调控胆汁酸代谢的机制仍具参考价值。Pan-PPAR激动剂lanifibranor在IIb期试验中显著改善MASH活动度。新兴靶点如TREM2⁺
LAMs和Th17细胞调控分子（如SPP1）为精准治疗提供方向。

挑战与展望

MASLD炎症的动态性要求多时间点监测技术。单细胞多组学与空间转录组学的结合将深化对免疫微环境的理解。未来需探索酒精代谢产物（MetALD）与免疫细胞的交互作用，并开发针对不同疾病阶段的组合疗法。