综述：线粒体在氧化应激、炎症和衰老中的作用：从机制到治疗进展

这篇综述深入探讨了线粒体作为细胞能量代谢中枢，通过调控氧化应激（ROS）、炎症（NLRP3/cGAS-STING通路）和衰老（mtDNA损伤、线粒体动力学失衡）在多系统疾病中的核心作用。文章系统梳理了线粒体功能障碍（如Drp1介导的分裂异常、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬缺陷）与癌症、神经退行性疾病（AD/PD）、代谢综合征等的关系，并展望了靶向治疗策略（如MitoQ、NAD+ 补充剂、线粒体移植）。

　　

线粒体：细胞能量工厂的双面角色

作为细胞的"动力站"，线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，但这一过程会伴随活性氧（ROS）的泄漏。正常情况下，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化系统能维持平衡。然而，当ROS过量时，会引发氧化应激，直接损伤线粒体DNA（mtDNA），导致8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG）等突变，进而影响呼吸链复合体I-III的功能。

线粒体动态平衡的调控与失衡

线粒体通过持续的分裂（Drp1-Fis1/Mff介导）和融合（Mfn1/2-Opa1介导）维持形态可塑性。在衰老或高糖环境中，Drp1过度激活会导致线粒体碎片化，而Mfn2下调则会损害脂肪酸氧化。有趣的是，阿尔茨海默病（AD）患者脑中，β-淀粉样蛋白（Aβ）与Drp1共定位，加剧神经元损伤；相反，在糖尿病视网膜病变中，Opa1缺失会激活Bax促凋亡通路。

线粒体自噬：质量控制的关键机制

受损线粒体通过PINK1/Parkin或BNIP3/NIX通路被选择性清除。缺氧时，HIF-1α通过上调BNIP3促进线粒体自噬，而AD患者脑中PINK1表达降低50%，导致tau蛋白堆积。纳米氧化锌（ZnO-NPs）则能通过HIF-1α/BNIP3/LC3B轴激活自噬，抑制骨肉瘤转移。

炎症风暴的线粒体触发器

线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放时，mtDNA逃逸至胞质，激活cGAS-STING-IRF3通路，促进干扰素分泌。在脓毒症中，DNA-PKcs缺失可减少INF2表达，改善心功能。此外，GSDMD在巨噬细胞线粒体膜上成孔，释放的mtDNA进一步激活NLRP3炎症小体，形成"炎症-氧化应激"恶性循环。

衰老的线粒体标志

老年个体线粒体出现NAD⁺
/SIRT3轴失调、POLG复制错误累积。临床研究显示，口服烟酰胺核苷（NR）可使老年人肌肉NAD⁺
代谢组年轻化，而小细胞外囊泡（sEVs）能恢复心肌膜电位。在卵巢衰老模型中，亚精胺通过增强Parkin介导的自噬，显著提高卵母细胞活力。

治疗新策略：从分子到纳米技术

靶向抗氧化剂MitoQ通过稳定膜电位减轻缺血再灌注损伤，其纳米制剂（nMitoQ）还能改善胎盘血管生成。线粒体移植在心脏骤停模型中使存活率从55%提升至91%。光生物调节（PBM）则利用650nm激光激活细胞色素C氧化酶，减少IL-6等炎症因子。

挑战与展望

尽管线粒体靶向治疗前景广阔，但Drp1抑制剂的心脏毒性、纳米载体穿透血脑屏障的效率等问题仍需解决。未来研究将聚焦于个性化方案，如基于mtDNA突变谱的精准干预，以及线粒体-细胞器互作网络的动态调控。