STTT：解析髓系细胞在胶质瘤进展中的免疫调节作用

　　

Dana Farber癌症研究所等机构的研究人员近期探究了在不同脑肿瘤中反复出现的转录程序。他们鉴定出髓系细胞的四种免疫调节表达程序，分别由缺氧、IL-1β、TGFβ和地塞米松治疗驱动。

值得注意的是，研究人员将地塞米松的临床应用与一种免疫抑制性髓系程序关联起来，这可能揭示了地塞米松对免疫抑制的累加效应。

近日，德国弗莱堡大学的Roman Sankowski等人在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上详细解析了这项成果。

胶质母细胞瘤是最常见且致命的恶性脑肿瘤，其独特的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是治疗失败的关键原因。髓系细胞约占肿瘤细胞的半数，却像一把“双刃剑”——既能参与免疫防御，又可能被肿瘤“策反”为免疫抑制的帮凶。

之前的研究虽绘制了胶质瘤恶性细胞的分子图谱，但髓系细胞的异质性、可塑性及其与TME的复杂互动始终是未解之谜。更棘手的是，临床常用的地塞米松虽能缓解脑水肿，却可能无意间“助纣为虐”，加剧免疫抑制。

这些悬而未决的问题促使研究人员通过多组学技术揭开了髓系细胞在胶质瘤中的“变脸”机制。

研究团队分析了85例人类胶质瘤样本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，并采用共识非负矩阵分解（cNMF）算法来解析转录程序。

他们还利用线粒体谱系追踪来区分细胞起源，利用空间转录组学来定位细胞分布，并采用胶质瘤类器官（GBO）共培养模型来验证功能。

通过分析IDH突变型/野生型、原发性/复发性胶质瘤及脑转移瘤，研究人员鉴定出髓系细胞的四种核心程序：系统性炎症程序、小胶质细胞炎症程序、清道夫免疫抑制程序和补体免疫抑制程序。

清道夫程序由IL-1β/TGFβ驱动且胶质瘤特异性高，补体程序受到地塞米松诱导，而系统性炎症程序与IFNγ相关。p300抑制剂可选择性抑制AP-1依赖的清道夫程序。

他们发现，血液来源的巨噬细胞可表达全部四种免疫调节程序，但主要集中在两种免疫抑制程序；而脑驻留的小胶质细胞则很少启动清道夫免疫抑制程序。

为了表征髓系细胞在TME内的空间分布，研究人员将单细胞数据映射到Visium空间转录组学数据上。结果显示，清道夫程序富集于血管/缺氧区域，补体程序在缺氧区域表达较低，但在炎症/血管区域占主导地位。

为了进一步验证这些结果，他们将胶质瘤类器官与外周血单核细胞进行共培养。实验证实，外周血单核细胞在进入TME后可获得小胶质细胞样特征（比如表达TMEM119和P2RY12），凸显了髓系细胞的可塑性，其免疫调节状态受TME影响。

研究人员还发现，高表达清道夫程序的患者对PD-1阻断疗法反应差且生存期缩短。p300/CBP抑制剂GNE-781能够重编程髓系细胞至促炎状态，而地塞米松则可能造成持久的免疫抑制。这些发现既提出了靶向治疗的新策略，也提示需谨慎使用皮质类固醇。

这项研究确定了TME是髓系细胞状态的主宰，突破了传统“胶质瘤多形性”的认知框架。其临床意义在于：为基于生物标志物的患者分层提供分子基础，提出“在循环中靶向髓系细胞”的治疗新范式，并揭示了干预TME-髓系互动的精确靶点。

尽管研究发现p300抑制剂是一种有前景的治疗策略，但其疗效仍需在临床前模型中进行验证。未来的研究需要从机制上评估髓系靶向治疗的影响，并探索与现有免疫疗法的协同效应。