靶向ELMSAN1-nPDC互作：核内丙酮酸脱氢酶去抑制诱导癌症细胞重编程治疗新策略

来自Zhao等的研究人员通过表型化学筛选、全基因组CRISPR筛选和蛋白质组学技术，揭示了核定位丙酮酸脱氢酶复合体(nPDC)被核蛋白ELMSAN1组成性抑制的机制。研究发现，药物阻断ELMSAN1-nPDC互作可特异性激活核内PDC活性，协同HDAC1/2抑制剂实现多癌种细胞重编程，显著抑制肿瘤生长和干细胞特性，为耐药性肿瘤治疗提供了新型表观遗传干预靶点。

　　

科学家们发现了一个藏在细胞核里的代谢开关——核定位丙酮酸脱氢酶复合体(nPDC)竟然被核蛋白ELMSAN1牢牢"锁住"。就像发现细胞核里有个被封印的"能量转换器"，这个复合体本可以生产表观遗传修饰的关键原料乙酰辅酶A(acetyl-CoA)，却被ELMSAN1按下了暂停键。

研究团队通过"化学探针+基因剪刀+蛋白质捕手"的组合拳，成功破解了这个调控密码。用药物打断ELMSAN1和nPDC的"亲密接触"后，核内的能量工厂重新启动，产生的乙酰辅酶A就像打开了染色质的"装修包"，让癌细胞发生了神奇转变——不仅停止增殖，还丢失了肿瘤干细胞标志物和原有身份特征。更妙的是，当联合使用组蛋白去乙酰化酶(HDAC1/2)抑制剂时，这种重编程效果产生"1+1>2"的协同效应，连最难对付的耐药性肉瘤患者来源异种移植(PDX)模型也乖乖就范。

这项研究揭示了肿瘤细胞核内代谢-表观遗传调控的精密耦合机制，为开发"代谢开关"型抗癌药物提供了全新视角。那些被重编程的癌细胞仿佛经历了"细胞身份重置"，在动物实验中表现出持久的生长抑制和生存期延长，为攻克肿瘤异质性和耐药性难题带来了曙光。