LPA与S1P作为顶端极性导向分子在多器官类器官系统中的关键作用

本研究揭示了溶血磷脂酸（LPA）和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）通过GPCR/RhoA信号通路诱导脑、肺和肠道类器官顶端向外极性形成的机制。这些磷脂分子作为生物体液和培养基中的顶端导向线索，为类器官和组织的空间组织提供了新见解，对发育生物学和疾病模型研究具有重要意义。

　　

LPA与S1P作为多器官类器官系统的顶端极性导向分子

引言
顶端-基底极性（Apicobasal polarity）是上皮发育的核心特征。传统观点认为细胞外基质（ECM）通过整合素（Integrin）信号提供基底极性线索，而本研究挑战了这一范式，揭示了溶血磷脂酸（Lysophosphatidic acid, LPA）和鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate, S1P）作为关键的顶端极性导向分子。

LPA诱导ECM-free脑类器官顶端向外极性
通过改良的SOSR-CO方案，研究者发现血清中的LPA能在24小时内诱导神经上皮球形成稳定的顶端向外结构。免疫荧光显示紧密连接蛋白ZO1和F-actin从内部管腔重分布至外层，伴随肌球蛋白IIb（MyoIIb）和微管网络的极性化排列。值得注意的是，100 nM LPA（接近人脑脊液生理浓度190±80 nM）即可实现93±10%的极性转化，而过高浓度（3 μM）会破坏紧密连接屏障。

磷脂特异性与信号通路解析
在8种测试磷脂中，仅LPA、S1P和磷脂酸（PA）能诱导极性转化。PA需通过磷脂酶A2（PLA2）转化为LPA发挥作用。机制研究表明：

1. LPAR1/3抑制剂KI16425完全阻断LPA效应，但对S1P无效；
2. Rho抑制剂C3-transferase可逆转LPA和S1P的极性诱导；
3. 脑脊液（CSF）的极性诱导同样依赖Rho通路，证实生理相关性。

跨器官系统的保守性
在患者来源的肺类器官中，LPA处理使23/48个类器官出现外层运动纤毛（对照0/49）；肠道类器官则形成单层顶端向外结构。引人注目的是，未分化的hiPSC球体也呈现LPA依赖性极性转化，提示该机制跨越发育阶段和组织类型。

生理与病理意义

1. 神经管发育：LPA浓度梯度（3-300 nM）与神经管闭合需求高度吻合，解释Enpp2/LPAR1敲除动物的神经管缺陷；
2. 癌症转移：悬浮培养中癌细胞极性转换与血清LPA相关，为转移抑制提供新靶点；
3. 类器官技术革新：避免ECG凝胶的使用，显著降低成本和操作复杂度。

局限性
CSF样本来自正常压力脑积水患者，未直接测定LPA浓度；长期极性稳定性（>96小时）仍需验证。这项研究为理解组织自组织原则提供了框架，并为感染模型、药物筛选开辟了新途径。