代谢应激下EZH2缺失驱动黑色素瘤MHC I类分子机制重建：免疫治疗新靶点的发现

本研究针对黑色素瘤免疫检查点阻断(ICB)治疗响应率低的临床难题，揭示了代谢应激通过表观遗传调控增强肿瘤抗原呈递的新机制。研究人员发现葡萄糖剥夺条件下，EZH2/H3K27me3 表观沉默的解除可显著提升MHC-I表达和CD8+ T细胞杀伤效率，为联合EZH2抑制剂与ICB治疗提供了理论依据。

　　

免疫治疗 revolutionized 晚期黑色素瘤治疗格局，但超过60%患者存在原发或继发耐药，其中MHC-I分子表达缺失是关键因素。肿瘤微环境(TME)中葡萄糖匮乏等代谢应激如何调控抗原呈递机制，一直是肿瘤免疫领域的未解之谜。阿肯色大学医学院的研究团队在《iScience》发表的研究，首次揭示了EZH2介导的表观遗传重编程在代谢应激与免疫识别间的桥梁作用。

研究采用多组学技术策略：通过葡萄糖/半乳糖(GAL)代谢应激模型模拟TME条件；利用质谱蛋白质组学分析代谢通路变化；结合染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)和qPCR验证表观修饰动态；建立OT-1 TCR转基因T细胞杀伤模型评估免疫原性；并整合TCGA数据库分析临床相关性。

代谢应激增强MHC-I依赖性免疫杀伤
研究发现持续GAL培养使B16F10黑色素瘤细胞MHC-I表达提升3.2倍，且PD-L1表达同步下降。通过OT-1 CD8⁺
T细胞共培养实验证实，代谢应激使肿瘤细胞杀伤率提高68%，且该效应独立于JAK/STAT和IFN信号通路。

EZH2-H3K27me³
轴的核心调控作用
蛋白质组学显示EZH2是代谢应激中最显著下调的组蛋白甲基转移酶（降低4.1倍）。ChIP-seq揭示GAL条件下H3K27me³
在H2-K1、Tap1等抗原呈递基因启动子区的富集度下降83%，与EZH2抑制剂处理效果相当。TCGA数据分析发现EZH2 3'UTR突变与HLA-A/B等抗原加工相关基因(APM)表达呈负相关。

代谢干预与免疫治疗的协同潜力
研究团队创新性比较了代谢应激与EZH2抑制剂(tazemetostat)的效应，发现两者均能使B16.SIINFEKL^red
细胞对T细胞杀伤的敏感性提升2.3倍。值得注意的是，GAL适应细胞的免疫原性增强不能被EZH2抑制剂进一步强化，证实EZH2是代谢应激调控免疫识别的关键介质。

这项研究建立了"代谢应激-EZH2下调-H3K27me³
缺失-MHC-I上调"的完整调控轴，解决了TME代谢压力如何影响免疫识别的机制难题。临床意义在于：①EZH2表达水平可作为ICB疗效预测标志物；②靶向EZH2的表观药物与ICB联用可能克服耐药；③代谢干预策略（如饮食调控）或可增强免疫治疗效果。研究也存在局限性，如GAL模型难以模拟体内复杂代谢环境，且EZH2调控的具体代谢感应机制仍需深入解析。这些发现为开发"表观遗传-代谢-免疫"三位一体的联合治疗策略提供了新思路。