骨保护素及其配体RANKL和TRAIL在疟疾中的病理作用与免疫调控机制研究

本研究针对疟疾患者体内骨保护素(OPG)及其配体RANKL/TRAIL的异常表达与疾病严重度的关联展开深入探索。通过临床队列分析和体外实验，团队首次揭示OPG在恶性疟、间日疟和诺氏疟中的升高与内皮功能障碍、炎症反应密切相关，并证实疟原虫可刺激B细胞产生OPG。该研究为理解疟疾微血管病变提供了新靶点，发表于《iScience》，对开发辅助疗法具有重要意义。

　　

疟疾是全球最致命的寄生虫病之一，其中恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和间日疟原虫(P. vivax)导致绝大多数死亡病例。尽管抗疟药物不断改进，但重症疟疾引发的微血管功能障碍和多器官衰竭仍是主要死因。近年来，骨保护素(Osteoprotegerin, OPG)作为心血管疾病的预后标志物备受关注，但其在疟疾中的作用机制尚不明确。更关键的是，OPG的配体——核因子κB受体活化因子配体(RANKL)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)的病理变化从未在疟疾中被系统研究。

为解答这些问题，QIMR Berghofer医学研究所联合美国国立过敏与传染病研究所等机构的研究团队开展了一项跨物种研究。他们通过马来西亚临床队列(429例疟疾患者和50例健康对照)的样本分析，结合志愿者感染试验和体外实验，首次揭示：1)疟疾患者血浆OPG显著升高，且与IL-6、血管性血友病因子(vWF)等严重度标志物正相关；2)RANKL和TRAIL水平普遍受抑制，其中RANKL在73%患者中低于检测限；3)恶性疟原虫能直接刺激B细胞(尤其是IgD⁺
naive B细胞)产生OPG；4)在志愿者感染模型中，TRAIL早期升高而后期下降的动态变化提示OPG-RANKL结合优先于OPG-TRAIL相互作用。该成果发表于《iScience》，为靶向OPG/RANKL/TRAIL通路改善疟疾预后提供了理论依据。

关键技术方法包括：1)马来西亚多中心临床队列的生化指标检测(ELISA测定OPG、RANKL、TRAIL等)；2)28例志愿者人工感染恶性疟/间日疟的纵向样本分析；3)体外用疟原虫感染红细胞(pRBCs)刺激B细胞；4)流式细胞术检测B细胞亚群OPG表达。

研究结果
OPG在马来西亚恶性疟和间日疟患者中升高
临床数据显示，恶性疟(n=169)和间日疟(n=62)患者的血浆OPG中位数分别为2344 pg/mL和2578 pg/mL，显著高于健康对照组(986 pg/mL，p<0.0001)。在恶性疟中，OPG与寄生虫密度(r=0.29)、肌酐水平(r=0.24)及内皮活化标志物E-选择素(r=0.41)均呈正相关。

RANKL和TRAIL在疟疾中受抑制
RANKL在63%-84%的疟疾患者中低于检测限(0.0625 pg/mL)，而健康对照组仅5%未检出(p<0.0001)。TRAIL在恶性疟(58 pg/mL)、间日疟(58 pg/mL)和诺氏疟(50 pg/mL)中均低于对照组(74 pg/mL)，且与血管生成素-2(Ang-2)呈负相关(r=-0.39至-0.49)。

志愿者感染模型揭示TRAIL动态变化
在28例人工感染恶性疟的志愿者中，治疗当天的TRAIL水平较基线显著升高(p=0.0004)，与临床患者表现相反。这提示早期TRAIL释放可能被后期OPG结合所抵消。

疟原虫刺激B细胞产生OPG
体外实验显示，恶性疟原虫感染的RBCs可使B细胞OPG表达增加5倍(p=0.0039)。临床样本证实，疟疾患者的B细胞OPG产量高于健康人(p=0.017)，且记忆性B细胞(CD27⁺
CD21^-
)也参与该过程。

结论与意义
该研究首次系统阐明了OPG/RANKL/TRAIL轴在疟疾中的病理作用：1)OPG升高通过抑制RANKL和TRAIL信号，加剧内皮功能障碍和炎症反应；2)B细胞成为OPG的新来源，拓展了对疟疾免疫病理的认知；3)TRAIL的早期保护性反应可能被后期OPG结合所抵消，这为理解疾病进展提供了时间维度解释。

这些发现不仅为疟疾严重度的预测提供了新生物标志物组合(如OPG/TRAIL比值)，更提示靶向该通路可能成为改善微循环障碍的辅助治疗策略。未来研究可进一步探索OPG调控B细胞功能的分子机制，以及RANKL抑制对疟疾后骨代谢的长期影响。