热释电催化纳米乳酸清除剂：逆转Warburg效应并调控肿瘤间质压力的创新策略

本研究开发了一种靶向CAFs的热释电催化纳米平台(MAM)，通过近红外(NIR)激发MoS2 -AuNPs(Schottky异质结)产生热梯度，实现双模态压力调控：催化水解降低间质流体压力(TIFP)，氧化乳酸抑制CAFs活化从而降低固体压力(TISP)。该策略同步破坏反向Warburg效应，增强药物渗透并激活抗肿瘤免疫，为代谢干预疗法提供新范式。

　　

热释电催化纳米平台的构建与表征
研究团队通过水热法合成具有非中心对称结构的MoS₂
纳米花（粒径~160nm），并负载金纳米颗粒(AuNPs)构建Schottky异质结(MA)。透射电镜显示界面晶格匹配，XPS证实Mo⁴⁺
和S^2-
的价态稳定。通过CAF膜包覆获得MAM，动态光散射显示其粒径增至220nm，zeta电位负值增强，考马斯蓝染色验证膜蛋白成功整合。

光热-催化协同机制
AuNPs的等离子体共振效应使MA光热转换效率达45.2%（MoS₂
仅为28.8%）。在808nm激光激发下，热梯度诱导极化电荷分离：Schottky势垒抑制电子-空穴复合，促进H₂
O裂解产生·OH/·O₂
^-
（ESR验证）和O₂
（气相色谱检测量达1.2μmol/g），同时氧化乳酸至丙酮酸（降解率78.3%）。AuNPs的类葡萄糖氧化酶活性进一步消耗葡萄糖，形成"能量断供"协同效应。

CAFs重编程与压力调控
在CAFs模型中，MAM通过膜同源靶向实现高效内吞（流式显示摄取量比MA高2.1倍）。乳酸清除使α-SMA表达降低61%，TGF-β分泌减少，胶原沉积下降（羟脯氨酸含量减少43%）。透射电镜证实CAFs线粒体形态恢复正常，3D肿瘤球模型显示间质压力降低使药物渗透深度增加2.8倍。

肿瘤代谢-免疫双重干预
在4T1细胞中，催化产生的O₂
使HIF-1α表达下调54%，糖酵解关键酶HK2和LDHA活性受抑。Seahorse分析显示基础糖酵解率和最大呼吸容量分别下降67%和72%。ROS爆发导致线粒体膜电位崩溃（JC-1红绿比降低82%），同时DHE荧光强度增强5.3倍。RNA-seq揭示ECM受体通路基因显著下调，CD8⁺
T细胞浸润增加（MCP-counter分析p<0.01）。

体内治疗效果验证
4T1荷瘤小鼠模型显示MAM+NIR组肿瘤抑制率达89.2%，TIFP和TISP分别降低58%和47%。免疫组化显示肿瘤核心区COL1A1面积减少61%，Foxp3⁺
Tregs比例下降。血清IL-12水平升高3.2倍，伴随乳酸含量降低76%。透射电镜观察到典型的凋亡小体形成，TUNEL阳性细胞占比达68%。

生物安全性评估
14天治疗期间小鼠体重波动<5%，主要器官H&E切片未见病理损伤。血液生化指标（ALT/AST等）均在正常范围，体外溶血率<3%（符合ISO10993-5标准）。

跨癌种适用性
在Panc02胰腺癌和GL261胶质瘤模型中，MAM+NIR使3D肿瘤球坏死面积分别增加4.5倍和3.7倍，ATP水平下降至对照组的31%-39%，证实该策略在高压肿瘤中的普适性。

机制创新点
该研究首次将热释电催化与物理微环境调控相结合：通过CAF膜伪装实现"特洛伊木马"式递送，利用Schottky异质结增强催化效率，同时解决药物渗透（压力调控）和代谢逃逸（乳酸清除）两大难题。冷冻电镜捕捉到纳米颗粒在CAFs-肿瘤细胞间转运的膜融合现象，为跨细胞转运机制提供直接证据。