磁热疗联合外核苷酸酶抑制协同放大抗肿瘤免疫：重塑肿瘤微环境的新策略

本研究开发了一种磁性纳米系统Nano@AGBH，通过磁热疗（MHT）、饥饿疗法和化学动力疗法（CDT）协同诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并促进ATP释放，同时利用ARL67156抑制剂阻断CD39/CD73通路抑制免疫抑制性腺苷（Ado）生成。该策略显著增强了PD-L1阻断疗法的抗肿瘤效果，在4T1乳腺癌模型中实现98%的肿瘤抑制率，延长生存期超100天，并有效抑制远端转移和肺转移。

　　

磁热疗与外核苷酸酶抑制协同抗肿瘤机制

研究背景
肿瘤微环境（TME）中腺苷（Ado）的积累是免疫治疗失效的关键因素。Chen团队设计的Nano@AGBH纳米系统创新性地整合了四重机制：磁性氧化铁（Fe₃
O₄
）纳米颗粒作为磁热疗（MHT）和化学动力疗法（CDT）载体，葡萄糖氧化酶（GOx）介导饥饿疗法，L-丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO）耗竭谷胱甘肽（GSH），以及双靶点抑制剂ARL67156阻断CD39/CD73介导的ATP-腺苷转化通路。

纳米系统设计与表征
Nano@AGBH通过共沉淀法合成，核心为11 nm超顺磁性Fe₃
O₄
（饱和磁化强度67.5 emu/g），表面修饰透明质酸（HA）增强CD44靶向。在交变磁场（AMF，396 kHz/6 kW）作用下，8 mg/mL浓度可使溶液升温57.7°C。负载的GOx和BSO分别实现18%和16%的载药率，在pH 6.0条件下通过Fenton反应高效产生活性氧（ROS），TMB检测显示45°C时羟基自由基（·OH）生成量提升3倍。

体外抗肿瘤效应
4T1细胞实验显示，Nano@AGBH的IC₅₀
为11.10 μg/mL，较单一组分（Nano@GH的38.95 μg/mL）显著降低。流式检测显示凋亡率达92%，且能诱导钙网蛋白（CRT）膜暴露和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放，ATP分泌量提升8倍。值得注意的是，10分钟45°C预处理（模拟AMF条件）反而增强ATP释放，提示热刺激可能促进药物释放。

体内治疗效果
在4T1荷瘤小鼠模型中，瘤内注射Nano@AGBH联合AMF使肿瘤温度达50°C。与PD-L1抗体联用（NAP方案）实现98%肿瘤抑制率，60%小鼠生存期超100天。免疫分析显示：

• 肿瘤引流淋巴结（TDLN）中成熟树突细胞（CD80⁺
  CD86⁺
  DCs）比例提升1.9倍
• CD8⁺
  T细胞浸润增加1.6倍，颗粒酶B分泌增强
• M2型巨噬细胞（F4/80⁺
  CD206⁺
  ）和调节性T细胞（Tregs）分别减少4.8倍和5.2倍

远端与转移抑制
双侧肿瘤模型显示，仅处理原发瘤即可使远端瘤体积缩小6.4倍。肺转移模型中，NAP组生物发光信号降低90%，肺组织CD8⁺
效应记忆T细胞（T_EM
，CD44⁺
CD62L^?
）占比达36.1%，证实系统免疫激活。

临床转化意义
该研究首次实现磁控纳米药物对腺苷通路的时空精准调控，突破传统免疫治疗10%-30%响应率的局限。通过维持免疫刺激性ATP信号同时消除免疫抑制性Ado，为"冷肿瘤"转"热"提供了可外部操控的解决方案，尤其适用于深部肿瘤治疗。