幽门螺杆菌CagA蛋白：一种高效广谱淀粉样蛋白抑制剂的发现及其在微生物互作与人类疾病中的双重意义

本研究揭示了幽门螺杆菌分泌的CagA蛋白通过靶向淀粉样蛋白（amyloid）形成的不同阶段，高效抑制细菌生物膜（biofilm）功能淀粉样蛋白（如FapC/CsgA）和人类致病性淀粉样蛋白（如Aβ42/α-synuclein/IAPP）的组装，为抗感染和神经退行性疾病治疗提供了新策略。

　　

论文解读
在微生物与人类健康错综复杂的关系网中，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）因其与胃炎、胃癌的关联而臭名昭著，但其分泌的毒力因子CagA（cytotoxin-associated gene A）的“双面性”却鲜为人知。一方面，CagA通过IV型分泌系统（T4SS）入侵宿主细胞扰乱信号通路；另一方面，大量未被注入的CagA在细胞外“游荡”，其功能长期成谜。与此同时，淀粉样蛋白（amyloid）——这种高度有序的β片层纤维结构，既是细菌生物膜的结构支架（如Pseudomonas的FapC），又是阿尔茨海默病（AD）中Aβ斑块、帕金森病（PD）中α-synuclein聚集体的核心成分。这两条看似平行的生物学路径，在最新研究中被意外交汇：中国的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表论文，首次揭示CagA是一种高效广谱的淀粉样蛋白抑制剂，既能瓦解细菌生物膜，又能阻断人类致病蛋白的纤维化，为“微生物-宿主”互作提供了全新视角。

研究团队采用多学科技术手段：重组蛋白表达纯化（CagA^N
及结构域II）、硫黄素T（ThT）荧光动力学分析、原子力显微镜（TEM）、表面等离子共振（SPR）检测结合亲和力、核磁共振（NMR）解析相互作用，以及AlphaFold 3预测蛋白互作界面。

研究结果
CagA阻止生物膜形成和功能性淀粉样蛋白组装
通过结晶紫染色和共聚焦显微镜，发现CagA^N
以浓度依赖性方式破坏Pseudomonas生物膜结构（图2B-D）。ThT实验显示，1.3 μM CagA^N
可将15 μM FapC/CsgA纤维化的半衰期（τ_1/2
）从2-3小时延长至16-32小时（图2F-G），表明其通过抑制纤维延伸（k₊
）发挥作用（图4A）。

CagA高效抑制致病性淀粉样蛋白形成
针对AD相关蛋白，20 nM CagA^N
使3 μM Aβ42的τ_1/2
从1.5小时延长至14小时（图3B-C），主要阻断初级成核（k_n
）；而对20 μM tau蛋白，则同时抑制次级成核（k₂
）和延伸（k₊
）（图4B）。对于PD相关的α-synuclein，500 nM CagA^N
在pH 5.5条件下仍能有效抑制纤维延伸（图3E），SPR显示其与α-synuclein寡聚体（K_d
≈95 nM）和纤维（K_d
≈58 nM）强结合（图5C-D），但NMR证实其不与单体相互作用（图5A-B）。

CagA抑制淀粉样蛋白形成的机制
AlphaFold 3预测CagA结构域II（含暴露疏水斑块）与Aβ42聚集体和α-synuclein纤维末端结合（图5G）。实验验证显示，100 nM结构域II即可显著延缓Aβ42纤维化（图5H-I），但活性略低于全长的CagA^N
，可能与孤立结构域稳定性降低有关（图5J）。

结论与意义
这项研究颠覆了传统认知：幽门螺杆菌CagA不仅是“致病因子”，更是自然界中罕见的广谱淀粉样蛋白抑制剂。其通过结构域II靶向不同淀粉样蛋白的成核或延伸阶段，既能破坏细菌生物膜（如抑制Pseudomonas的FapC），又能干预AD、PD、T2D等疾病的蛋白聚集病理过程。这一发现为解释CagA阳性菌株改变肠道菌群（通过瓦解竞争菌生物膜）和潜在影响神经退行性疾病提供了分子基础，同时为开发抗感染和抗淀粉样病变的双功能药物开辟了新路径。未来研究可探索CagA结构域II的工程化改造，或从其他病原体中发掘类似功能的“微生物武器”。