冷暴露通过跨组织代谢重编程驱动棕色脂肪组织中葡萄糖依赖性产热机制研究

为解决肥胖相关代谢紊乱的机制问题，研究人员通过多组织蛋白质组学分析，揭示了冷暴露诱导的跨组织代谢重编程网络，发现棕色脂肪组织（BAT）通过戊糖循环和糖酵解重编程增强葡萄糖依赖性产热，同时肝脏和白色脂肪组织协同调控底物供应。该研究为代谢疾病治疗提供了新靶点，发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

代谢紊乱已成为全球健康挑战，而冷暴露作为经典的代谢干预手段，能显著增强能量消耗并改善胰岛素敏感性。然而，不同组织如何协同响应冷刺激以维持全身能量平衡，仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，棕色脂肪组织（BAT）作为产热核心，其葡萄糖利用激增的分子机制尚未阐明，而肝脏、白色脂肪等器官的协同作用亦缺乏系统解析。

为破解这一难题，国外研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表了一项突破性研究。通过多组织蛋白质组学分析，团队首次绘制了冷暴露下6种代谢组织与血浆的11,394种蛋白质动态图谱，揭示了跨组织代谢重编程驱动BAT葡萄糖依赖性产热的全新机制。

研究采用以下关键技术：1）冷暴露小鼠模型（5°C持续3周）；2）跨组织（BAT、肝脏、皮下/内脏白色脂肪等）定量蛋白质组学；3）基于氧消耗仪（OROBOROS）的BAT呼吸功能检测；4）基因集变异分析（GSVA）和人类遗传证据（HuGE）评分系统验证临床相关性。

主要研究发现
1. BAT产热受底物转换调控
冷暴露使BAT中22个复合体I亚基显著上调，而脂肪酸氧化酶（如ACAA2）下调，提示糖代谢主导产热。关键发现是：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）介导的戊糖循环通过生成NADPH激活P33MONOX（一种NADPH氧化酶），产生的活性氧（ROS）增强解偶联蛋白1（UCP1）活性，该机制被G6PD抑制剂（G6PDi）阻断后氧耗降低40%。

2. 白色脂肪区域特异性适应
皮下白色脂肪（sWAT）的62%蛋白质组发生改变，远高于内脏脂肪（eWAT）。蛋白互作分析显示，肝脏分泌的胎球蛋白A（AHSG）通过激活sWAT脂解作用，为肝脏糖异生提供底物，形成"肝脏-sWAT"代谢轴。

3. 肝脏-脂肪代谢轴重构
肝脏通过下调脂肪生成酶（如FASN）和上调糖异生限速酶PCK1，将代谢模式从葡萄糖储存切换为输出，与BAT的糖酵解增强形成互补。血浆蛋白质组显示，脂质调节蛋白PCSK9水平降低80%，促进肝细胞脂质摄取。

4. 肥胖与冷适应的分子对立
高脂饮食（HFHS）小鼠BAT中60%的差异蛋白与冷暴露相反，如RNA剪接因子YBX1在肥胖中下调而在冷适应中上调。人类遗传数据显示，这些蛋白与血糖（HBA1C）和血脂异常显著相关，提示BAT功能缺陷可能导致代谢并发症而非单纯肥胖。

结论与展望
该研究建立了"冷适应-肥胖"的分子对立模型，提出BAT通过戊糖循环重构实现葡萄糖高效产热，而肝脏和白色脂肪通过分泌胎球蛋白A等激素样因子协调底物供应。值得注意的是，约90%的冷适应相关蛋白在肥胖中呈现反向调控，其中RNA加工通路异常可能是BAT功能失调的关键。

这项研究的意义在于：1）首次揭示戊糖循环-P33MONOX-ROS轴是BAT葡萄糖产热的核心机制；2）阐明肝脏通过AHSG远程调控脂肪分解的跨组织通讯模式；3）为"代谢健康型肥胖"提供分子解释——BAT功能缺陷更易导致糖脂代谢紊乱而非体重增加。未来针对P33MONOX或YBX1的干预策略，或可成为改善代谢健康的新途径。