空间转录组学分析资源SOAR：解码生物机制与赋能药物发现的整合平台

本文重磅推荐《SOAR通过空间转录组学阐明生物学见解并赋能药物发现》。该研究构建了目前最全面的空间转录组学平台SOAR（Spatial transcriptOmics Analysis Resource），整合3461个样本、13个物种、42种组织类型和19种技术的数据资源，突破性地开发了空间变异性分析、细胞互作（CCI）和药物发现模块。研究发现CXCL16/SPP1巨噬细胞极性特征可表征肿瘤微环境（TME）免疫协调机制，并鉴定出靶向PI3K/Akt/mTOR通路的抗癌药物西罗莫司（sirolimus）和曲古抑菌素A（TSA），以及治疗溃疡性结肠炎（UC）的JAK/STAT抑制剂。该平台为疾病机制研究和精准治疗提供了革命性工具。

　　

平台数据概览：解码空间转录组大数据
SOAR平台作为当前最全面的空间转录组资源库，整合了3461个经过标准化处理的样本，覆盖13个物种、42种组织类型和19种前沿技术。通过系统比较，SOAR在样本规模上显著超越SpatialDB（305样本）、STOmicsDB（2438样本）等现有平台。其创新性在于突破性地整合了三大分析模块：支持邻域和距离双重模式的细胞互作（CCI）分析、跨数据集 mega-analysis（超大样本整合分析），以及独有的药物发现功能模块。

肿瘤微环境的空间密码：CXCL16/SPP1极性特征
在乳腺癌样本中，SOAR的空间变异性分析揭示了关键免疫调控基因CXCL16和SPP1的独特分布模式。CXCL16在T细胞和NK细胞富集区域高表达（Kendall相关性=0.06，P=3.27×10^-6
），而SPP1则在恶性细胞聚集区显著活跃。通过COMMOT算法进行的距离基CCI分析显示，CXCL16⁺
树突细胞通过CXCL16-CXCR6轴与CXCR6⁺
CD8 T细胞相互作用，激活包括IGFBP7、A2M等肿瘤抑制基因；而SPP1⁺
巨噬细胞则通过SPP1-ITGAV/CD44与内皮细胞、成纤维细胞形成促瘤网络。更引人注目的是，巨噬细胞CXCL16/SPP1表达比值与细胞毒性标志物GZMA（颗粒酶A）、LAG3呈正相关，与糖酵解基因LDHA、HIF1A呈负相关，这一发现与近期关于CXCL9/SPP1比值的研究形成机制呼应。

药物发现引擎：从数据到治疗突破
SOAR的药物发现模块通过四重筛选标准：1）靶向恶性细胞差异表达基因（DEGs）；2）保持免疫细胞功能中性；3）作用于空间变异基因；4）干扰蛋白互作网络（PPI），成功锁定关键化合物。在乳腺癌中，mTOR抑制剂西罗莫司能显著抑制RPIA等磷酸戊糖途径基因（表达z-score<-2），而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂TSA可上调CDKN1A（p21）使肿瘤细胞周期阻滞于G₁
期。对于溃疡性结肠炎（UC），SOAR发现JAK2抑制剂fedratinib（TG-101348）可下调IL2RB/IL2RG等炎症受体，而STAT3抑制剂氯硝柳胺（niclosamide）能阻断CSF1R/CSF2RA驱动的髓系细胞活化，为vedolizumab无应答患者提供替代方案。

技术突破与临床转化前景
相比传统平台，SOAR的创新性体现在三大维度：样本处理上采用SCTransform归一化和STAGATE空间聚类算法；分析维度上首创整合邻域基（如C1QA/C1QB在恶性-巨噬细胞接触区上调）与距离基CCI分析；临床应用上实现从基因表达谱到FDA批准药物的直接映射。特别值得注意的是，平台发现HSP90抑制剂luminespib（AUY922）可通过降解ERBB2/3蛋白克服乳腺癌耐药，这与临床II期试验中22%的客观缓解率数据相印证。未来通过纳入空间代谢组等多组学数据，SOAR有望进一步揭示微环境代谢重编程与药物响应的关联机制。