Caspase-1依赖性细胞焦亡通过转化αSMA+ CAFs为胶原III高表达iCAFs驱动膀胱癌干细胞化疗耐药机制研究

本研究首次揭示化疗诱导的Casp1依赖性肿瘤细胞焦亡通过CCR6信号轴将αSMA+ CAFs转化为胶原III高表达的iCAFs亚群，形成iCAF-CSC正向反馈环路促进膀胱癌化疗耐药。该发现挑战了"焦亡普遍有益抗癌"的传统认知，为联合靶向Casp1的临床策略提供理论依据。

　　

在膀胱癌治疗领域，尽管以顺铂为基础的新辅助化疗(NAC)是标准治疗方案，但临床数据显示其仅能提高约5%的患者生存率。这种有限的疗效背后，肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的异质性及其与化疗耐药的关系长期未被阐明。更关键的是，传统观点认为胱天蛋白酶1(Caspase-1, Casp1)介导的细胞焦亡(pyroptosis)因其促炎特性必然有利于抗癌，但这一假设缺乏在CAFs生物学背景下的实证研究。

针对这些科学盲区，来自中国的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究，通过整合临床样本分析、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、多色流式细胞术和多重免疫组化(mxIHC)等技术，系统揭示了化疗诱导的肿瘤焦亡通过CCR6依赖性机制驱动CAFs亚型转化，进而促进癌症干细胞(CSCs)耐药的新范式。研究首先对化疗耐药膀胱癌患者的配对组织进行转录组分析，发现富含IL-6和PDGFRβ的炎症性CAFs(iCAFs)特征基因显著上调。通过mxIHC和scRNA-seq，团队鉴定出膀胱癌中存在四种CAFs亚群：αSMA^high
IL-6^-
的肌纤维母细胞性CAFs(myCAFs)、αSMA^-
IL-6⁺
的iCAFs、双阳性杂交i/myCAFs以及双阴性CAFs(DNCAFs)。

关键实验发现，化疗药物吉西他滨可诱导膀胱癌细胞发生Casp1依赖性焦亡，其分泌的CCL20等炎症因子通过CCR6受体将αSMA⁺
CAFs转化为PDGFRβ⁺
iCAFs。这种转化在临床样本中得到验证：化疗后患者肿瘤中iCAFs比例显著增加，且与不良预后相关。突破性的是，研究颠覆了"胶原主要由myCAFs分泌"的认知，证明iCAFs才是化疗应激下胶原III(Col3)的主要生产者。通过荧光激活细胞分选(FACS)分离CAFs亚群，证实PDGFRβ⁺
FAP^-
iCAFs高表达COL3A1，其形成的纤维网络与CD44^high
CSCs空间共定位。机制上，外源性Col3可特异性扩增CD44⁺
CD49f⁺
CSC群体，而Casp1抑制剂VX-765能有效阻断这一通路，显著增强化疗敏感性。

这项研究的重要意义在于：首次建立"化疗诱导肿瘤焦亡→CCR6/iCAF转化→Col3/CSC扩增"的级联通路，阐明CAFs异质性在化疗耐药中的核心作用。临床转化方面，研究提示Casp1抑制剂联合化疗可能改善膀胱癌治疗效果，同时警示单纯诱导焦亡的抗癌策略需谨慎评估靶细胞类型。理论层面，工作重新定义了CAFs功能分类标准，确立多色流式细胞术作为CAFs研究金标准的方法学价值，为肿瘤基质研究提供新范式。

研究创新性体现在三方面：发现Casp1在非免疫细胞中调控CAFs可塑性的新功能；揭示iCAFs通过Col3维持CSCs微环境的新机制；提出"炎症性细胞死亡效应具有细胞类型特异性"的新概念。这些发现不仅为膀胱癌治疗提供新靶点，更对理解肿瘤-基质共进化具有广泛启示意义。未来研究可进一步探索CCL20-CCR6轴的具体下游效应分子，以及不同CAFs亚群在肿瘤转移中的差异化作用，为开发精准基质靶向疗法奠定基础。