人类肾脏脂质图谱：多模态分子成像揭示肾单位功能单元的空间脂质组学特征

推荐：研究人员通过整合高空间分辨率MALDI成像质谱(MALDI IMS)、自荧光显微镜和机器学习技术，构建了首个涵盖29例供体的人体肾脏脂质空间图谱。该研究系统解析了肾小球(GL)、近端小管(PT)、髓袢升支(TAL)、远端小管(DT)和集合管(CD)等功能组织单元(FTU)的脂质特征，发现SM(34:1;2O)、PE(38:4)等关键脂质分子具有FTU特异性分布，并揭示BMI和性别对肾脏脂质组的显著影响，为肾脏疾病的机制研究和精准医疗奠定基础。

　　

肾脏作为人体重要的代谢器官，其复杂的空间结构和分子组成一直是生物医学研究的重点难点。传统研究多聚焦于转录组或蛋白质组，而对脂质这种参与细胞膜构建、信号传导等关键生理功能的分子类别却缺乏系统性认知。更关键的是，现有技术难以在保留空间信息的前提下实现脂质分子的高通量检测，导致我们对肾脏不同功能区域的脂质特征及其与疾病的关系知之甚少。

为突破这一瓶颈，来自美国范德堡大学等机构的研究团队在《科学·进展》发表重要成果。研究者创新性地将高分辨率基质辅助激光解吸电离成像质谱(MALDI IMS)与自荧光(AF)显微镜、病理学评估相结合，构建了首个人类肾脏脂质空间图谱。这项研究不仅填补了肾脏空间脂质组学的空白，更揭示了脂质分布与肾功能单元、性别及代谢异常的深层关联。

研究团队采用多管齐下的技术路线：首先从29例肾切除手术获得的正常组织中采集样本，通过冷冻切片制备实验材料；利用10 μm高分辨率的MALDI IMS在正负离子模式下获取脂质空间分布数据；结合自荧光显微镜实现肾小球(GL)、近端小管(PT)等关键功能组织单元(FTU)的自动分割；最后运用包括XGBoost和SHAP解释模型在内的机器学习算法，从数百万个质谱数据点中挖掘FTU特异性脂质特征。

研究结果部分呈现了丰富发现：通过"肾脏FTUs的脂质特征"分析，确认SM(18:1;2O/16:0)（m/z 703.575）是肾小球最显著的标志物，其通过稳定脂筏结构参与足细胞裂隙隔膜的形成；近端小管则富含长链脂肪酸鞘磷脂(SM)如SM(42:0;3O)（m/z 833.711），这些分子通过调节膜流动性影响钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)活性。在"性别与BMI比较"部分，研究发现磷脂酰肌醇PI(18:0_20:4)（m/z 885.55）与女性肾脏显著相关，而氧化磷脂PAz-PC（m/z 664.420）在肥胖患者中异常升高，提示其可能参与肥胖相关肾病的发病机制。

讨论部分强调了该图谱的多重价值：空间脂质组数据揭示了SM(18:1;2O/16:0)等分子在维持肾小球滤过屏障中的关键作用，为糖尿病肾病等疾病的治疗靶点发现提供新思路；发现近端小管特异性PE(38:4)能直接激活Na⁺
/K⁺
ATP酶，解释了该区域高效的钠离子重吸收机制；首次报道集合管中植物鞘氨醇SHexCer(t18:0/h24:0)（m/z 924.639）的存在，暗示其在调节氨转运中的特殊作用。这些发现不仅深化了对肾脏生理功能的理解，更为开发针对特定肾单位区域的精准干预策略奠定了分子基础。

这项研究创建的开放获取肾脏脂质图谱（可通过HuBMAP联盟门户获取），通过整合空间组学、机器学习和临床病理数据，为研究器官尺度下分子-结构-功能关系建立了新范式。未来随着样本多样性的扩展和多组学数据的融合，该资源有望推动肾脏疾病机制研究和个性化治疗方案的开发。