AMPAR拮抗剂通过抑制T细胞淋巴结外迁及降低S1P水平改善自身免疫性神经炎症

来自德国的研究人员为解决多发性硬化症中T细胞中枢浸润的调控机制问题，开展α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）非经典信号通路研究。发现抗癫痫药物perampanel通过阻断T细胞Gi 蛋白偶联信号，上调CD69并抑制鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体表达，显著降低EAE模型小鼠神经炎症。该研究揭示AMPAR可作为神经免疫交叉调控新靶点，为临床转化提供新策略。

　　

神经元中的谷氨酸能α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）通过调控离子通道传递信号，而在T细胞中却存在令人惊奇的发现——研究者揭示了一条非经典的AMPAR介导的代谢型G_i
蛋白偶联信号通路。当使用选择性AMPAR阻断剂时，无论是呈现复发-缓解病程的SJL小鼠，还是具有慢性疾病特征的C57BL/6小鼠，其实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）症状均显著改善。

这种神奇的效果源于T细胞被"扣押"在淋巴结中：AMPAR拮抗剂perampanel（FDA批准的癫痫治疗药物）通过抑制G_i
蛋白信号，触发包括CD69在内的迁移调控转录程序。那些携带CD69⁺
标记的T细胞表现出鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体表达下调——这可是T细胞离开淋巴结的"通行证"。当研究人员使用抗CD69抗体或外源添加S1P时，T细胞又恢复了自由迁徙的能力。

更有趣的是，perampanel还像变魔术般降低了小鼠和癫痫患者血液中的S1P浓度。在治疗策略上，AMPAR阻断与S1P受体抑制双管齐下时，对C57BL/6 EAE模型产生叠加疗效；而单独使用AMPAR拮抗剂就几乎完全阻断了SJL小鼠的疾病进展。这些发现不仅为理解神经-免疫对话开辟新视角，更提示靶向AMPAR可能成为阻止多发性硬化症等疾病中T细胞"闯关"中枢神经系统的创新疗法。