ZIF-8封装双氢青蒿素（DHA）的纳米递送系统在实验性脑疟疾治疗中的高效保护作用及机制研究

这篇研究通过构建ZIF-8封装双氢青蒿素（DHA@ZIF-8）的纳米递送系统，解决了DHA半衰期短、靶向性差等临床难题。实验表明，DHA@ZIF-8显著提升药物负载能力，延长释放时间，并靶向清除感染红细胞（iRBCs）内疟原虫，减轻脑微血管内皮细胞（BMECs）损伤，提高感染小鼠生存率。该研究为人类脑型疟疾（HCM）治疗提供了新型纳米递送策略。

　　

ABSTRACT
脑型疟疾（CM）是疟疾致死的主要原因，现有治疗面临耐药性和药物选择性不足的挑战。双氢青蒿素（DHA）虽为首选药物，但存在溶解度低、半衰期短等缺陷。本研究创新性地利用沸石咪唑酯骨架-8（ZIF-8）封装DHA，构建DHA@ZIF-8纳米颗粒，通过实验性脑疟疾模型验证其疗效。结果显示，DHA@ZIF-8具有高载药量、缓释特性和精准靶向性，显著降低寄生虫负荷并保护器官功能，为抗疟治疗提供新思路。

INTRODUCTION
CM由恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）引发，常伴随严重神经系统后遗症。DHA因快速代谢和脱靶毒性限制其应用。纳米载体如金属有机框架（MOFs）因其高孔隙率和pH响应性成为理想递送平台。ZIF-8由Zn²⁺
与2-甲基咪唑配位形成，兼具稳定性和酸性环境降解特性，是DHA的理想载体。

MATERIALS AND METHODS
DHA@ZIF-8的制备与表征
通过溶剂法合成DHA@ZIF-8，扫描电镜（SEM）显示其粒径为100-150 nm，透射电镜（TEM）证实晶体结构完整。动态光散射（DLS）检测Zeta电位为正值，载药后电位略增，表明DHA成功负载。

体外溶血分析
低浓度DHA@ZIF-8（0.027 mg/mL）溶血率仅2.10%，高浓度（0.54 mg/mL）为3.84%，远低于安全阈值（5%），证实其血液相容性。

动物实验
C57BL/6N小鼠感染伯氏疟原虫ANKA株（PbA）后分为四组：PbA对照组、DHA组、DHA@MOF组和DHA@ZIF-8组。治疗组从感染后第3天（dpi）连续给药5天，监测体重、神经评分（RMCBS）、寄生虫血症和生存率。

RESULTS
药效学评价
DHA@ZIF-8组小鼠体重下降延缓，RMCBS评分显著高于其他组（P < 0.05）。8 dpi时，其寄生虫血症较DHA组降低52%（P = 0.002），生存率提高至80%（P = 0.003）。

器官保护作用

• 脑部：Evans蓝实验显示DHA@ZIF-8组血脑屏障（BBB）渗漏最少，脑组织病理显示iRBCs和炎症细胞黏附显著减少。
• 肝脏：肝小叶结构完整，血红蛋白降解产物（hemozoin）沉积量较DHA组减少37%（P = 0.023）。
• 脾脏：红髓（RePu）面积缩小，白髓（WhPu）结构保留，hemozoin减少41%（P = 0.013）。

DISCUSSION
DHA@ZIF-8通过ZIF-8的pH响应性在感染部位精准释放药物，其Zn²⁺
框架避免了Fe基MOF的氧化应激毒性。未来需通过RNA测序（RNA-seq）进一步阐明其分子机制，并探索脑微血管内皮细胞膜包覆以增强靶向性。

结论
DHA@ZIF-8作为安全高效的纳米递送系统，为CM治疗提供了突破性策略，其设计思路可拓展至其他感染性疾病领域。