转谷氨酰胺酶2通过介导谷氨酰胺脱酰胺化增强p21在细胞衰老过程中的稳定性：揭示TGM2–serpinB2轴在调控细胞周期与衰老相关疾病中的新机制

推荐 为解决细胞衰老过程中p21蛋白稳定性调控机制不明的问题，来自未明确机构的研究人员围绕TGM2–serpinB2轴展开研究，发现TGM2通过介导p21的谷氨酰胺脱酰胺化增强其稳定性，从而延缓细胞增殖。该研究为理解衰老机制及开发针对慢性肾病等年龄相关疾病的治疗策略提供了新思路。

　　

人类细胞的有限增殖能力，即复制性衰老或细胞衰老，是细胞老化的主要因素之一。这一过程由端粒磨损触发，进而激活p53介导的DNA损伤反应（DNA damage response, DDR），从而阻止细胞继续分裂。作为转录调控因子，p53在感知DNA损伤后，通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的表达来抑制细胞周期进程。此外，p53还上调丝氨酸蛋白酶抑制剂B2（serpinB2，亦称纤溶酶原激活物抑制剂-2，PAI-2），后者在衰老细胞中起到稳定p21的作用。本研究表明，serpinB2的上调可激活转谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2, TGM2），TGM2通过选择性催化p21分子上多个谷氨酰胺残基发生脱酰胺化反应，从而增强p21的蛋白稳定性，最终促使细胞周期停滞。值得注意的是，抑制TGM2介导的脱酰胺化过程会加速p21的降解，从而延缓细胞进入衰老状态。此外，在慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）的加速衰老模型中，药理性抑制TGM2能够改善与衰老相关的表型。这些发现不仅阐明了TGM2介导的酶促脱酰胺化在调控细胞衰老中的关键作用，还提示其在年龄相关疾病治疗中的潜在应用价值。