非小细胞肺癌中肿瘤细胞表达胶原蛋白形成物理屏障介导的免疫治疗获得性耐药机制

来自国内的研究人员针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者免疫治疗获得性耐药(AIR)的机制展开研究。通过构建小鼠模型和单细胞RNA测序技术，发现肿瘤细胞通过上调TGFβ通路表达COL3A1/COL6A1胶原蛋白，形成"城堡样"和"盔甲样"物理屏障阻碍T细胞浸润。该研究为临床联合靶向胶原屏障的疗法提供了新思路。

　　

免疫治疗已成为多种癌症的标准疗法，但非小细胞肺癌(NSCLC)患者常出现获得性免疫治疗耐药(AIR)。最新研究通过小鼠模型重现了从治疗响应到耐药的全过程，揭示肿瘤细胞自身通过表达胶原蛋白构建物理屏障的独特机制。

单细胞RNA测序和电镜分析显示，耐药肿瘤细胞高表达Col3a1和Col6a1等胶原基因。这些胶原蛋白形成双重防护：COL3A1像城堡城墙般包裹肿瘤细胞簇，阻断T细胞浸润；COL6A1则如贴身盔甲般保护单个肿瘤细胞，抵御T细胞直接攻击。

机制研究发现，免疫治疗会激活TGFβ信号通路，进而上调胶原基因表达。通过基因敲除或胶原酶处理破坏这些屏障，可显著恢复肿瘤对免疫治疗的敏感性。该研究不仅阐明AIR的肿瘤细胞内在机制，更为临床提供可转化的治疗策略——靶向胶原屏障可能成为克服免疫治疗耐药的新突破口。