综述：基于适配体的癌症基因疗法递送应用及临床转化缺口：现状与未来

这篇综述系统探讨了核酸适配体（Aptamer）在癌症基因治疗递送中的前沿应用与临床转化挑战。文章聚焦适配体作为靶向递送载体（如siRNA、CRISPR/Cas9）的优势（高亲和力、低免疫原性），并指出其二十年未进入临床试验的核心瓶颈（稳定性、规模化生产）。同时揭示了适配体在表观遗传调控和基因编辑（sgRNA修饰）中的新兴角色，为肿瘤精准治疗提供多维度策略。

　　

Abstract
基因疗法通过纠正遗传和表观遗传异常成为肿瘤治疗的新范式，但临床效果受限于递送效率与脱靶毒性。核酸适配体（Aptamer）凭借其三维折叠结构和受体介导内吞特性，被开发为肿瘤特异性递送载体。尽管临床前研究显示适配体可高效递送siRNA、CRISPR/Cas9等基因治疗工具，但二十年来尚无相关临床试验，凸显转化瓶颈。

Introduction
肿瘤发生与基因突变（如TP53缺失）和表观遗传失调密切相关。传统小分子靶向药易产生耐药性，而基因治疗通过基因置换（如rAd-p53）、编辑（CRISPR/Cas9）或调控（siRNA/miRNA）直击病因。然而，核酸药物的膜穿透性差，依赖病毒载体（如腺病毒）或纳米颗粒（LNPs）递送，但存在免疫原性和靶向性不足的问题。适配体因其可内化特性（如抗PSMA的A10适配体）成为突破性解决方案。

Aptamers: SELEX methodology and first pharmacological applications
适配体通过SELEX技术筛选获得，其DNA/RNA链通过独特折叠形成靶标结合口袋。早期研究主要探索其作为膜蛋白（如VEGF受体）拮抗剂的功能，而"细胞内化SELEX"技术则推动其向递送载体进化。

Aptamer-guided approaches for delivering cancer gene therapies
适配体递送系统分为三类：

1. 适配体-药物偶联物：如A10适配体递送PLK1 siRNA，在前列腺癌模型中抑制肿瘤生长；
2. 适配体功能化纳米颗粒：脂质体搭载EpCAM适配体可靶向递送TP53 mRNA至三阴性乳腺癌；
3. 适配体修饰病毒载体：CD44适配体修饰的腺病毒提升卵巢癌转导效率3倍。

Beyond delivery: Aptamers as CRISPR/Cas9 regulators and epigenetic modifiers
创新性应用包括：

• CRISPR调控：将茶碱适配体嵌入sgRNA，实现小分子诱导的基因编辑开关；
• 表观遗传干预：G-四链体适配体直接抑制DNMT1活性，逆转肝癌细胞甲基化异常。

The missing links to clinical translation
临床转化障碍包括：

• 药代动力学缺陷：血清核酸酶导致适配体半衰期<30分钟；
• 规模化挑战：化学修饰（如2'-F代）成本高达$500/mg；
• 监管空白：缺乏适配体-基因治疗组合产品的评价标准。

Conclusion remarks and perspectives
尽管适配体在肿瘤基因治疗中展现多维度价值，但需解决稳定性（锁核酸修饰）、生产工艺（微流控SELEX）和联合策略（适配体-免疫检查点抑制剂）等关键问题。未来或可通过器官芯片模型加速临床转化进程。