综述：变构调节对神经传递的调控

这篇综述深入探讨了变构调节剂（PAMs/NAMs）通过改变受体构象调控神经传递的机制，重点阐述了其在G蛋白偶联受体（GPCRs）中的地理位点分离特性、构象变化原理及在精神分裂症、阿尔茨海默病等疾病治疗中的应用潜力。文章系统量化了变构效应参数，为靶向药物开发提供了理论框架。

　　

Abstract

变构调节剂通过独特的双特征机制调控神经传递：一是与蛋白质上独立于天然配体的变构位点结合，二是诱导受体构象改变。正变构调节剂（PAMs）、负变构调节剂（NAMs）及PAM-拮抗剂通过影响神经通路功能，成为治疗神经精神疾病的新策略。量化分析表明，变构效应可通过功能模型参数化，例如亲和力变化（K_eq
=k₂
/k₁
）与动力学解耦特性。

Neurotransmitters

神经传递涉及离子通道、转运体、离子型受体和GPCRs等多类介质。GPCRs的变构调控尤为关键，如突触后mGluR_1-5
、多巴胺D_1-3
R及GABA_B
R等天然存在变构调节机制。生理状态下，内源性变构分子（如乙酰胆碱受体中的PF-06767832）通过空间位阻效应精确调控信号。

The two main features of allosteric proteins

变构蛋白的核心特性包括：

1. 结合位点地理分离（如m2受体中乙酰胆碱的orthosteric位点与变构分子结合域）；
2. 配体结合引发三级构象变化，进而改变信号转导效率。电镜结构显示，变构结合可导致跨膜螺旋位移，形成"活性口袋"重塑。

Types of allosteric modulators

变构调节剂已应用于多种疾病：

• mGluR₅
  PAMs改善精神分裂症认知缺陷
• 5-HT_2A
  R NAMs延缓阿尔茨海默病进展
• AMPAR调节剂针对慢性疼痛和焦虑
  值得注意的是，大麻素受体变构剂可通过构象选择机制实现信号偏向性调控。

Kinetics of receptor interaction

变构效应改变神经递质亲和力的本质是调节k₂
/k₁
比值。例如，PAMs降低k₂
（解离速率）可延长信号持续时间，而NAMs增加k₂
则加速信号终止。这种动力学调控解释了为何变构剂能在不影响内源性信号时空模式的前提下增强/抑制效应。

Direct allosteric agonism

部分变构剂（如muscarinic PAM BQCA）兼具直接激动效应，通过稳定活性构象触发信号。此类"变构激动剂"的发现提示需在高灵敏度功能体系中全面评估新分子。

Putting numbers to allosteric function

采用定量功能模型可解析变构参数：协同因子α反映信号放大倍数，β值表征效能变化。例如，mGluR₂
PAM的α>100时显示超强协同效应，而NAM的β≈0则标志完全抑制。

Conclusions

GPCR变构调节剂通过"信号校准"而非"信号替代"模式，为神经疾病治疗提供更精准干预手段。其位点特异性可降低脱靶风险，而构象调控的多样性允许开发具有信号通路选择性的新一代药物。