抗生素诱导的线粒体功能障碍：揭示HEI-OC1细胞与PBMCs的组织特异性差异及其临床意义

本研究针对抗生素临床使用中引发的线粒体毒性问题，通过对比内耳源性HEI-OC1细胞与外周血单核细胞(PBMCs)在五种抗生素（包括氨基糖苷类、喹诺酮类等）暴露下的线粒体呼吸功能、ATP生成、膜电位及ROS(O?•? )水平变化，首次揭示HEI-OC1细胞对多类抗生素的敏感性显著高于PBMCs，其毒性机制位于呼吸链上游。该发现为临床抗生素耳毒性预警提供了重要理论依据。

　　

抗生素是现代医学对抗感染性疾病的核心武器，但在拯救生命的同时，其副作用如耳毒性可能造成不可逆的听力损伤。尤其令人困惑的是，为何某些抗生素会选择性损伤内耳细胞，而其他组织相对耐受？这一现象背后的线粒体机制尚未阐明。来自瑞典的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》发表的研究，首次系统比较了内耳细胞与血液细胞对五类临床常用抗生素的线粒体响应差异。

研究采用高分辨率呼吸测定技术、流式细胞术等核心方法，以ICU患者血药浓度为参考，测试了氨基糖苷类（庆大霉素）、碳青霉烯类（美罗培南）、喹诺酮类（环丙沙星）、糖肽类（万古霉素）和恶唑烷酮类（利奈唑胺）对HEI-OC1细胞（小鼠内耳上皮细胞系）和原代人PBMCs的影响。

研究结果

1. 抗生素对线粒体呼吸的影响
   在完整HEI-OC1细胞中，环丙沙星使基础呼吸降低35.6%，利奈唑胺更使最高解耦呼吸下降48.9%；而相同浓度下PBMCs所有呼吸参数均无变化。值得注意的是，当细胞膜被通透化后，HEI-OC1细胞的呼吸抑制消失，提示抗生素靶点位于线粒体输入系统上游。

2. 能量代谢与氧化应激
   HEI-OC1细胞暴露后ATP水平显著下降，同时超氧阴离子(O?•^?
   )产量增加2-3倍，而PBMCs的ATP和ROS水平始终稳定。这种能量危机与氧化损伤的双重打击，可能是耳毒性不可逆的关键机制。

3. 组织特异性机制解析
   研究首次证实抗生素对HEI-OC1细胞的毒性不直接作用于呼吸链复合体，而是通过干扰线粒体前体物质的转运或加工。相比之下，PBMCs可能通过代偿机制（如糖酵解增强）规避了这种损伤。

结论与意义
该研究揭示了抗生素耳毒性的组织特异性本质：内耳细胞因线粒体输入系统的独特脆弱性，在临床浓度下即可发生能量代谢崩溃和氧化损伤，而血液细胞则具有显著抵抗力。这一发现不仅解释了为何氨基糖苷类等抗生素易致永久性耳聋，更提示监测患者PBMCs线粒体功能可能无法预测耳毒性风险。研究为开发靶向线粒体保护剂和个体化用药方案提供了新思路，对ICU多重耐药感染患者的治疗决策具有重要指导价值。