综述：缺氧诱导因子-3α在人类疾病中的作用

（推荐语）这篇综述系统阐述了缺氧诱导因子(HIFs)家族中最少被研究的成员HIF-3α在癌症、心血管疾病等病理过程中的调控作用。通过分析其结构特征（bHLH-PAS域）与功能变异，揭示了该转录因子在缺氧适应、代谢重编程（如IGFBP-1调控）中的独特价值，为靶向HIF-3α的精准治疗策略提供了理论依据。

　　

Abstract
缺氧诱导因子(HIFs)是细胞应对缺氧环境的核心调控因子，由氧敏感的α亚基（HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α）与组成型表达的β亚基（HIF-1β/ARNT）构成。尽管HIF-3α研究相对滞后，但最新证据表明其在人类疾病中扮演关键角色——从促进肿瘤生长到参与代谢紊乱，其功能多样性正逐渐被揭示。

Introduction
当细胞感知氧分压(pO₂
)下降时，脯氨酰羟化酶活性降低，使得α亚基逃逸泛素化降解，进而入核启动靶基因转录。HIF-3α作为bHLH-PAS蛋白家族成员，其662个氨基酸构成的分子结构包含保守的DNA结合域（bHLH）和二聚化域（PAS-A/B）。有趣的是，HIF-3α在肝脏门静脉周围低氧区特异性诱导IGFBP-1表达的现象，暗示其具有区别于HIF-1/2α的时空调节特性。

Structure
HIF-3α基因定位于19q13.2，编码的73 kDa蛋白通过可变剪接产生多种亚型。某些亚型因缺失氧依赖性降解域(ODD)而成为HIF-1/2α的显性负调控因子，这种"分子开关"特性使其在缺氧响应中呈现双向调节作用。

Presence in human diseases
在癌症中，HIF-3α过表达通过激活VEGF等促血管生成因子加速肿瘤微环境形成；在代谢领域，其与胰岛素抵抗、肥胖呈显著正相关；而在慢性阻塞性肺病(COPD)患者肺泡巨噬细胞中，HIF-3α剪接变异体的异常积累可能加重炎症反应。

Conclusion
作为缺氧应答网络的"暗物质"，HIF-3α的病理作用仍存在争议——某些亚型促进疾病进展，而另一些可能具有保护效应。这种复杂性提示未来治疗需针对特定亚型进行精准干预，其作为动态生物标志物的潜力也值得探索。

作者贡献
墨西哥国立自治大学(UNAM)团队通过CONACYT资助项目，首次系统梳理了HIF-3α在跨疾病中的分子机制，为后续转化研究奠定基础。