HDAC7通过NCoR-HDAC3解离调控ER-α转录的表观遗传机制及其在乳腺癌中的意义

本研究聚焦HDAC7（组蛋白去乙酰化酶7）作为假脱乙酰酶通过乙酰化依赖的可逆支架机制调控核受体（NR）转录活性的新机制。研究人员发现HDAC7通过结合ER-α（雌激素受体α）等NR蛋白的乙酰化赖氨酸（如K268），解离NCoR-HDAC3复合物从而激活转录，并在乳腺癌细胞系T-47D中验证了该模型的生理相关性。这一发现揭示了HDAC7作为表观遗传调控因子的新功能，为乳腺癌等NR相关疾病的靶向治疗提供了新思路。

　　

在生命活动的精密调控中，组蛋白修饰如同基因表达的“开关”，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族则是关键的“调控者”。其中，HDAC7作为IIa类HDAC成员，虽被归类为“假脱乙酰酶”（因其催化活性微弱），却在乳腺癌等疾病中扮演重要角色。长期以来，科学界对其伪活性位点的功能充满疑问：既然无法有效脱乙酰化，为何保留这一结构？近年研究发现，HDAC7可能通过类似“阅读器”的功能识别乙酰化赖氨酸，进而调控转录，但具体机制尚不明确。

美国韦恩州立大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics》发表的研究，首次系统揭示了HDAC7通过乙酰化依赖的可逆支架机制调控核受体（NR）转录活性的新范式。研究人员发现，HDAC7能够结合ER-α等NR蛋白的乙酰化赖氨酸（如K268），导致NCoR-HDAC3复合物解离，从而解除对组蛋白脱乙酰化的抑制，激活转录。这一发现不仅解答了HDAC7伪活性位点的功能之谜，还为乳腺癌等NR相关疾病的靶向治疗提供了新靶点。

关键技术方法
研究采用共免疫沉淀（Co-IP）验证HDAC7与ER-α、GR、PR等NR蛋白的相互作用；通过点突变（如K268R）分析乙酰化赖氨酸的功能必要性；利用荧光素酶报告基因检测转录活性；在T-47D乳腺癌细胞系中验证生理相关性。

研究结果

NR proteins coimmunoprecipitate with HDAC7
共免疫沉淀实验证实，HDAC7与ER-α、GR、PR、TR、RXR等NR蛋白均存在直接结合，且结合依赖于HDAC7的伪活性位点（如H842Y突变体丧失结合能力）。

ER-α acetylation disrupts HDAC7-NCoR-HDAC3 complex
ER-α的K268乙酰化是解离NCoR-HDAC3复合物的关键，K268R突变体无法触发解离，证实了乙酰化依赖的可逆支架机制。

HDAC7 regulates ER-α-mediated transcription in breast cancer cells
在T-47D细胞中，HDAC7和HDAC3的敲降显著影响ER-α介导的转录活性，支持该机制在乳腺癌中的生理意义。

讨论与意义
这项研究首次将HDAC7的伪活性位点功能与NR转录调控联系起来，提出“乙酰化依赖的可逆支架”模型：未乙酰化的NR招募HDAC7-NCoR-HDAC3复合物抑制转录，而乙酰化后通过HDAC7伪活性位点结合触发复合物解离，激活转录。这一机制不仅适用于ER-α，还可能拓展至GR、PR等NR家族成员，为开发靶向HDAC7-NR互作的抗癌药物（如选择性阻断伪活性位点的小分子）提供了理论依据。作者团队Ishadi K.M. Kodikara等人强调，未来需进一步探索其他NR蛋白的乙酰化模式与HDAC7的协同调控网络。