综述：PDAC中乳酸代谢重编程的肿瘤治疗潜力

（编辑推荐）本综述系统阐述了胰腺导管腺癌（PDAC）中乳酸代谢重编程的核心机制：KRAS/TP53突变驱动糖酵解（Warburg效应）致乳酸堆积，通过乳酰化修饰（lactylation）调控表观遗传，塑造免疫抑制微环境（TME）。靶向乳酸生成（LDH抑制剂GNE-140）及转运体（MCT1抑制剂AZD3965）的联合疗法或成临床突破点。

　　

Abstract
胰腺导管腺癌（PDAC）作为致死率最高的恶性肿瘤之一，其代谢重编程在肿瘤增殖与免疫逃逸中起关键作用。KRAS/TP53等基因突变驱动糖酵解增强，导致肿瘤细胞与微环境（TME）中乳酸累积。乳酸不仅通过能量供应促进肿瘤生长，更通过乳酰化修饰（lactylation）调控组蛋白与非组蛋白功能，诱导免疫细胞表型极化（如巨噬细胞向M2型转化），形成免疫抑制性TME。

Characteristics of lactate metabolism in PDAC
PDAC的代谢特征表现为糖酵解酶（HK2、PKM2）表达上调，即使在有氧条件下仍优先将丙酮酸转化为乳酸（Warburg效应）。LDH-A（乳酸脱氢酶）将丙酮酸还原为乳酸的同时消耗NADH，维持氧化还原平衡。这种代谢适应为肿瘤提供生物合成前体，并创造酸性微环境（pH<6.5）促进侵袭转移。

Effect of lactylation modifications
乳酸通过共价修饰组蛋白H3K18la位点激活促癌基因转录，同时调控非组蛋白如HIF-1α的稳定性。在PDAC中，乳酰化修饰通过双重机制发挥作用：一方面激活MAPK通路促进增殖，另一方面抑制CD8⁺
T细胞功能。

Roles of lactate in TME
乳酸通过pH依赖与非依赖途径重塑TME：

1. 酸性环境直接抑制T/NK细胞毒性
2. 通过GPR81受体激活CAFs（癌相关成纤维细胞）分泌IL-6
3. 诱导MDSC（髓系来源抑制细胞）扩增

Therapeutic strategies
靶向乳酸代谢的临床前药物呈现多层次干预：
• LDH抑制剂FX11使细胞内乳酸降低67%
• MCT1/4双靶点抑制剂AZD3965可逆转T细胞耗竭
• 乳酰化抑制剂3-OBA联合吉西他滨使小鼠模型生存期延长2.3倍

Future perspective
空间代谢组学与单细胞测序技术的结合将揭示乳酸代谢的时空异质性。针对乳酸代谢"双刃剑"特性（既促瘤又调控免疫），开发微环境pH响应型纳米药物或成下一代PDAC治疗突破口。