Edinger-Westphal核Urocortin-1神经元双向调控奖赏性摄食与应激反应的神经机制

本研究通过构建UcnCre 小鼠模型，揭示Edinger-Westphal核（EW）中Urocortin-1（UcnEW ）神经元在奖赏性摄食（hedonic consumption）与主动应对行为（active coping）中的双相钙活动模式。光遗传学激活UcnEW 神经元显著抑制摄食行为但最小化情感行为影响，为肥胖治疗提供了潜在靶点。

　　

基因靶向Ucn^Cre
小鼠模型的构建与验证
研究团队通过将IRES-Cre:GFP插入Ucn基因终止密码子下游，成功构建了Ucn^Cre
小鼠系。与Rosa26^LSL-tdTomato
报告小鼠杂交后，tdTomato表达模式与既往Ucn表达报道一致，主要分布于中线区域（前囟水平2.8-4.0 mm）。荧光原位杂交证实86%的细胞共表达Ucn与tdTomato，且与胆囊收缩素（Cck）高度共表达（95%），与垂体腺苷酸环化酶激活肽（Adcyap1）部分重叠（52%），而与囊泡谷氨酸转运体2（Slc17a6）和P物质（Tac1）共表达率极低。病毒示踪实验显示Ucn^EW
神经元广泛投射至中脑导水管周围灰质、下丘脑多个亚区、终纹床核等区域。

Ucn^EW
神经元在奖赏性与稳态性摄食中的差异化活动
光纤光度技术记录显示，在饱食状态下，小鼠面对熟悉美味饮料（Ensure）时，Ucn^EW
神经元呈现独特的双相钙活动：舔舐前5秒活动显著增强，而舔舐开始后5秒降至基线以下。这种模式在单纯接近吸管不舔舐时未出现，且与运动速度变化无关。相比之下，禁食后重喂测试中，仅在后期（15-30分钟）出现摄食前的钙信号升高。脱水后再饮水时，神经元活动仅在舔舐开始后下降，表明Ucn^EW
对奖赏性与稳态性摄食的调控存在情境依赖性差异。

光遗传学激活抑制多场景摄食行为
通过Ucn^Cre
与Rosa26^LSL-ChR2
小鼠杂交，研究者发现20Hz光刺激Ucn^EW
神经元可显著延长首次舔舐潜伏期，并减少新颖环境中的Ensure摄入量（p<0.01）。这种抑制效应在家庭笼环境中虽减弱但仍存在。值得注意的是，首次光刺激后数日内仍持续观察到摄食减少的"遗留效应"。在稳态性摄食场景中，光激活同样抑制禁食后的标准饲料摄入（p<0.05）和脱水后的饮水量（p<0.001）。条件性味觉回避实验进一步证实，Ucn^EW
激活会诱导厌恶状态，导致小鼠后续回避曾与刺激配对的蔗糖溶液。

主动应对行为中的神经元动态编码
在6分钟悬尾测试中，Ucn^EW
钙信号在小鼠剧烈挣扎开始时显著升高（p<0.001），而在静止期恢复基线。这种活动模式在身体被动旋转时未出现，排除了前庭输入的干扰。足底电击实验显示，神经元反应强度与行为反应等级（轻微移动/奔跑/跳跃）无直接相关性，但冻结行为起始时活动显著降低（p<0.01）。重复束缚应激（RS）测试发现，Ucn^EW
对剧烈挣扎的反应在第14天时完全消失，表明其对重复应激具有适应性。

治疗潜力与机制探讨
尽管Ucn^EW
激活能有效抑制摄食，其实时位置回避实验证实该操作本身具有轻度厌恶效应。这提示其抑食作用可能部分通过诱导负性内部状态实现。值得注意的是，在14天重复束缚应激期间持续激活这些神经元，并未改变应激后体重变化、焦虑样行为（高架十字迷宫）或抑郁样行为（强迫游泳测试）。该发现对传统认为Ucn^EW
调控应激相关能量稳态的假说提出挑战，为其在肥胖治疗中的应用提供了新视角——可能实现摄食控制与情感影响的部分分离。

研究局限与未来方向
当前技术限制未能解析Ucn^EW
亚群的特异性反应模式，且头固定行为范式可能提供更精确的摄食阶段解析。后续研究需通过投影特异性操控或肽类干预，区分抑食效应与厌恶状态的因果关系。此外，缺失功能实验（如化学遗传学抑制）将有助于验证这些神经元的必要性。