VTA星形胶质细胞通过腺苷A1受体调控GABA传递抑制焦虑抑郁样行为的机制研究

本研究揭示了腹侧被盖区（VTA）星形胶质细胞在应激反应中的关键作用：通过腺苷A1受体（A1R）介导的GABA能中间神经元突触前抑制，解除多巴胺能神经元（DA）的抑制，从而缓解焦虑和抑郁样行为。该发现为应激相关情绪障碍的干预提供了新靶点（VTA astrocytes/DA neurons/A1R/IP3 R2）。

　　

应激特异性激活VTA星形胶质细胞的钙信号

研究发现，多种应激刺激（悬尾、束缚、足底电击）可特异性诱发VTA星形胶质细胞的Ca²⁺
荧光信号升高，而奖赏刺激（蔗糖、社交互动）无此效应。通过光纤光度术结合病毒示踪技术，证实98.4%的GCaMP6f⁺
细胞与星形胶质细胞标记物S100β共标。这种应激特异性反应提示VTA星形胶质细胞可能是情绪调控的"应激传感器"。

光激活星形胶质细胞产生抗焦虑抗抑郁效应

利用GfaABC1D启动子特异性表达hChR2的星形胶质细胞光激活后：1）VTA区TH⁺
/c-Fos⁺
神经元比例显著增加；2）伏隔核(NAc)多巴胺荧光传感器GRAB_DA1h
信号增强；3）高架十字迷宫开臂探索时间延长41%，悬尾不动时间减少35%。这些效应可被D1受体拮抗剂SCH23390阻断，证实其依赖多巴胺系统。有趣的是，实时位置偏好(RTPP)和条件性位置偏好(CPP)测试显示，VTA星形胶质细胞激活本身具有奖赏效应。

腺苷A1受体介导的突触前抑制机制

电生理研究揭示关键机制：1）光激活星形胶质细胞使DA神经元自发性抑制性突触后电流(sIPSC)频率降低28%，抑制性配对脉冲比(PPR)增加；2）该效应可被A1R拮抗剂CPT阻断，而A2A受体拮抗剂SCH58261无效；3）在GAD2-Cre小鼠中，VTA GABA能神经元特异性敲低A1R后，星形胶质细胞诱导的sIPSC频率变化消失。这表明星形胶质细胞通过A1R抑制GABA能中间神经元的突触前递质释放，实现DA神经元去抑制。

IP₃

R2依赖的钙信号调控
通过GFAP启动子敲低星形胶质细胞IP₃
R2：1）消除应激诱导的钙瞬变；2）使抑制性PPR降低23%；3）增强0.3-0.5mA刺激诱发的IPSC幅度。腺苷传感器Ado1.0记录显示，IP₃
R2敲除小鼠应激时VTA腺苷释放消失。这证实IP₃
R2介导的钙振荡是星形胶质细胞-神经元通讯的关键分子开关。

星形胶质细胞功能缺陷加剧应激易感性

行为学证据链显示：1）IP₃
R2敲低或光抑制胶质递质释放(Opto vTrap)小鼠在亚阈值慢性应激(SCMS)后，开臂探索时间减少52%，糖水偏好下降40%；2）A1R敲低小鼠在SCMS后强迫游泳不动时间增加2.1倍。这些结果揭示VTA星形胶质细胞通过"钙信号-腺苷释放-A1R激活"通路构成对抗应激的天然防御机制，其功能缺陷可能导致情绪障碍的发生发展。

讨论与展望

该研究首次阐明VTA星形胶质细胞通过A1R门控的GABA能抑制环路调控DA神经元活性的精细机制。相较于直接激活DA神经元可能引发成瘾风险，靶向星形胶质细胞的干预策略更具安全性。遗留问题包括：1）星形胶质细胞激活诱导的DA神经元内向电流本质；2）性别差异的影响；3）长期应激是否导致星形胶质细胞功能代偿失调。这些发现为开发基于胶质细胞的新型抗抑郁药物提供了理论依据。