仿生纳米平台协同靶向DDR2抑制与光热疗法攻克致密型乳腺癌基质屏障

针对致密型乳腺癌中癌症相关成纤维细胞(CAFs)介导的基质屏障阻碍纳米药物渗透和光热疗法(PTT)疗效的难题，海南医学院团队开发了仿生纳米平台M@P-WIs。该平台通过共递送光热剂IR-780和DDR2抑制剂WRG-28，实现肿瘤消融与基质重塑双重作用，在小鼠模型中显著抑制转移并建立长期免疫记忆，相关成果发表于《Biomaterials》。

　　

致密型乳腺癌治疗面临的核心困境在于其坚硬的纤维化基质——癌症相关成纤维细胞(CAFs)过度活化导致胶原蛋白异常沉积，形成物理和免疫双重屏障。这种"堡垒效应"不仅阻碍纳米药物渗透，还会诱导治疗抵抗。尽管光热疗法(PTT)能通过近红外光激发局部高热杀伤肿瘤，但临床数据显示，单用PTT后残余肿瘤细胞会分泌TGF-β⁺
外泌体，反向促进CAF再生和细胞外基质(ECM)重构，形成恶性循环。

海南医学院研究团队创新性地将生物膜伪装技术与多药协同策略结合，开发出M@P-WIs仿生纳米平台。该平台采用同源肿瘤细胞膜包裹的PLGA纳米球，共载光热剂IR-780和新型DDR2抑制剂WRG-28。通过"热消融-基质调控-免疫激活"三级联反应，不仅实现原发灶完全消退，更破解了CAF再激活的耐药机制。研究证实，WRG-28能特异性解离DDR2-胶原复合物，通过下调Snail1蛋白阻断上皮-间质转化(EMT)，而IR-780诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)则触发系统性抗肿瘤免疫。这种时空可控的治疗策略为基质富集型肿瘤提供了全新解决方案。

关键技术包括：1）双乳化法制备共载IR-780/WRG-28的PLGA纳米球；2）超声破碎法获得EO771乳腺癌细胞膜并自组装形成仿生涂层；3）动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征纳米颗粒理化性质；4）建立原位4T1和EO771小鼠乳腺癌模型评估疗效；5）采用ELISA和流式细胞术检测免疫应答。

【研究结果】
◆ 制备与表征：M@P-WIs呈现典型核壳结构，粒径约180nm，膜涂层使Zeta电位从-22.3mV升至-15.6mV。体外实验显示，同源膜涂层使肿瘤细胞摄取效率提升3.2倍。

◆ 体外功能验证：808nm激光照射下，IR-780使溶液温度升高42.5°C；WRG-28可诱导CAF凋亡率达68.4%，并下调α-SMA和纤维连接蛋白表达。

◆ 动物模型疗效：在4T1模型中，M@P-WIs+NIR组完全消退率达83.3%，肺转移结节数减少91%。免疫分析显示CD8⁺
T细胞浸润增加5倍，记忆T细胞比例显著提升。

◆ 机制解析：单用PTT组肿瘤组织TGF-β水平升高8.7倍，而M@P-WIs组通过WRG-28阻断DDR2/Snail1通路，抑制CAF转化和ECM沉积，维持基质正常化达21天。

【结论与意义】
该研究首次揭示PTT诱导的TGF-β外泌体分泌是导致CAF再活化的关键耐药机制，而M@P-WIs通过时空精准调控实现三重突破：1）膜伪装增强肿瘤靶向；2）光热-药物协同破坏"CAF-ECM-肿瘤细胞"恶性网络；3）免疫记忆形成防止复发。这种"热消融联合基质重编程"策略为三阴性乳腺癌等难治性肿瘤提供了临床转化新思路，相关技术已申请中国发明专利。