H2 S供体Erucin通过调控SIRT1通路改善肥胖相关血管功能障碍的机制研究

本研究针对肥胖相关血管功能障碍的临床难题，通过H2 S供体Erucin调控SIRT1-p66Shc 通路，发现其可显著改善内皮依赖性血管舒张功能，降低线粒体活性氧(mtROS)水平，为代谢性心血管疾病提供了新型治疗策略。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，其伴随的血管功能障碍是心血管事件的重要诱因。慢性低度炎症和持续氧化应激导致血管结构和功能改变，其中线粒体活性氧(mtROS)过度产生和SIRT1（沉默信息调节因子1）表达下调是关键病理机制。尽管内源性气体递质硫化氢(H₂
S)具有心血管保护作用，但肥胖患者其水平显著降低。针对这一临床困境，来自比萨大学医院等机构的研究团队创新性地探索了天然异硫氰酸酯Erucin——一种从芝麻菜中提取的H₂
S供体，通过调控SIRT1通路改善血管功能的潜力，相关成果发表在《Biomedicine》上。

研究采用多维度技术方法：通过微血管张力测定评估肥胖患者内脏脂肪组织分离的小动脉血管功能；利用荧光显微镜和流式细胞术检测mtROS水平；采用RT-PCR和Western blot分析SIRT1、p66^Shc
和eNOS表达；并通过ELISA验证SIRT1蛋白水平。体外实验使用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和人主动脉平滑肌细胞(HASMCs)构建氧化应激模型。

研究结果部分：

1. 肥胖患者临床特征
   肥胖组BMI显著高于对照组，但血糖、血压等基础指标无差异，排除了混杂因素影响。

2. Erucin改善内皮功能障碍
   微血管张力测定显示，肥胖患者微血管对乙酰胆碱(ACh)的舒张反应降低42%，而Erucin处理使血管舒张功能恢复至接近正常水平（77.3% vs 55.0%）。L-NAME（eNOS抑制剂）实验证实Erucin通过增强NO依赖性通路发挥作用。

3. SIRT1-p66^Shc
   通路调控
   基因分析发现肥胖患者微血管SIRT1表达降低30%，而促氧化蛋白p66^Shc
   升高43%。Erucin处理使SIRT1表达上调168%，p66^Shc
   下调17%，同时mtROS水平降低45%。

4. 细胞保护作用
   在H₂
   O₂
   诱导的氧化应激模型中，3μM Erucin使HUVECs存活率从68%恢复至98%，ROS水平降低49%。Sirtinol（SIRT1抑制剂）可完全阻断这种保护效应，证实SIRT1通路的关键作用。

5. 内皮细胞特异性机制
   Erucin仅在HUVECs中显著上调eNOS表达（115.6% vs 69.0%），并通过流式细胞术证实其将mtROS阳性细胞比例从42%降至30%，表明其对内皮细胞的靶向保护。

这项研究首次揭示天然化合物Erucin通过H₂
S-SIRT1-p66^Shc
轴改善肥胖相关血管功能障碍的双重机制：一方面上调SIRT1增强抗氧化防御，另一方面通过eNOS/NO通路改善内皮功能。其"选择性抗氧化"特性——仅在高氧化应激条件下发挥作用，避免了干扰正常氧化还原平衡的风险，为开发代谢性血管疾病的靶向治疗提供了新思路。从转化医学角度看，Erucin作为膳食来源的活性成分，具有天然、安全、多靶点作用的优势，未来或可开发为预防肥胖相关心血管并发症的营养干预策略。研究也存在样本量较小等局限，需进一步开展大规模临床研究验证其疗效。